Cáncer de Recto. De la amputación a la preservación de órgano.

1. Introducción. En las últimas décadas se han realizado importantes avances en el tratamiento del cáncer de recto reduciendo la morbimortalidad de un 100% a menos del 5%. Al mismo tiempo se han reducido la tasa de recidiva local de un 30% a menos de un 5%.

2. Estadiaje. La ecografía endoscópica (EUS) y la Resonancia (RMN) son los dos avances más importantes para realizar el estadiaje. La EUS es una prueba invasiva que tiene una alta sensibilidad y especificidad en estadios iniciales T1 y T2 (> 90%) pero tiene poca precisión en detectar afectación ganglionar mesorrectal (70%). También define peor el margen circunferencial. La RMN, por el contrario no es una prueba invasiva, define mejor la afectación extramural, (invasión ganglionar y del mesorrecto así como el margen circumferencial). El estudio MERCURY ha demostrado que la capacidad de la RMN es prácticamente igual a la histopatología de la pieza quirúrgica en definir el grado de afectación circunferencial y la probabilidad de conseguir una resección R0. La precisión de la RMN se puede mejorar con la aplicaciones de contrastes [partículas de oxido de hierro super pramagnéticos (USPIO)].

3. Cirugía (Cx). La escisión mesorrectal total (TME) es la técnica estándar en el tratamiento de éstos tumores. Los trabajos en los años 80 de  Heald y Quirke establecieron la importancia del mesorrecto y la técnica quirúrgica. El mesorrecto tiene fascia visceral y parietal. El tumor puede estar en el mesorrecto hasta 4 cm por debajo de lo que se detecta a nivel luminal. El margen distal de resección puede ser reducido hasta 10 mm. Las técnicas de resección interesfintérica y anastomosis coloanal han incrementado la preservación de esfínter. Otras técnicas quirúrgicas como la introducción del cilindro de resección permiten remover el músculo elevador del ano en bloque con la pieza de amputación abdominoperineal, reduciendo el riesgo de afectación del margen circunferencial así como el riesgo de perforación intraoperatoria y la recurrencia local. De todas formas la técnica quirúrgica más novedosa es la introducción de la laparoscopia. Se esta evaluando la cirugía abierta frente a la laparoscopia en estudios prospectivos aleatorizados  (COLOR II, JCO 0404, ACOSOG Z6051). Los datos preliminares del COLOR II nos dicen que no hay diferencias en cuanto a afectación del margen circunferencial o fuga de la anastomosis. Sin embargo la laparoscopia tiene menos sangrado, menos uso de analgésicos, retorno más precoz de función GI y menos días de hospitalización. La conversión de cirugía laparoscópica a cirugía abierta fue del 16%.

4. Radioterapia neoadyuvante y tratamiento combinado. El metaanálisis 2001 mostró que la RT preoperatoria ruduce el riesgo anual de recurrencia local en un 46% mientras que la RT postoperatoria lo reduce en un 37%. No hubo diferencias en supervivencia. Los estudios clínicos del grupo alemán mostraron que el tratamientos preoperataorios mejoran el control local y tiene una menor toxicidad aunque no hay diferencias en supervivencia. La tasa de recurrencia local con RT seguida de cirugía vs cirugía sola es el 5% para RT+Cx vs 11% Cx sola.  Los avances en RT están relacionados con la Dosis Equivalente Biológica (BED) y el esquema de fraccionamiento. Las radioterapias de ciclo corto (SCRT) conocidas como 5x5 Gy, son efectivas en mejorar el control local y la supervivencia mientras la las RT de ciclo largo, 25x2 Gy,  mejoran la preservación del esfínter. Las desventajas de la SCRT son una mayor toxicidad precoz y tardía (incluyendo segundas neoplasias). Se esta desarrollando el estudio STOCKHOLM III que aleatoriza pacientes a recibir SCRT seguido de Cx inmediata vs SCRT con Cx retrasada (4-8 semanas) vs RT de ciclo largo (25 x2 Gy) con Cx retrasada. Otros autores como Latkauskas aleatorizó a los pacientes a recibir SCRT vs CRT (ChemoRadioTherapy) con seis semanas de espera en ambos grupos hasta la realización de la cirugía y demostró una tasa  superior de respuesta patológica en el grupo de CRT. De hecho la incorporación de tratamientos con quimioterapia supone otro de los avances terapéuticos. El estudio PETACC- 6 aleatorizó pacientes a recibir tratamiento preoperatorio con Oxaliplatino seguido de Capecitabina concomitante con RT vs Capecitabina  concomitante con RT. Otros ensayos han explorado la adición del Oxalipalatino en cáncer de recto (Ensayo CAO/ARO/AIO-04; ACCORD; STAR01; NSABP R-04)). El oxaliplatino ha demostrado una tasa de respuestas completas patológicas más altas a costa de una mayor toxicidad. La expresión de EGFR es un factor pronóstico independiente en cáncer de recto sin embargo la mutación del KRAS que es un factor predictivo y pronóstico adverso en mCRC es menos frecuente en cáncer de recto y no predice la misma información. El estudio EXPERT-C  aleatoriza a 4 ciclos de CAPOX seguido de capectabina CRT,  cirugía TME y CAPOX adyuvante vs el mismo régimen con cetuximab. El cetuximab no afectó a la tasa de respuesta completas o a la supervivencia libre de progresión (PFS) pero si mejoró la tasa de respuestas radiológicas y la supervivencia global. Los estudios realizados con RT y Bevacizumab objetivan un incremento de las complicaciones relacionadas con el tratamiento, dehiscencia de la herida, perforación intestinal y sangrado.

5. Nuevas esquemas de quimioterapia. Establecido está el uso de CRT (quimioradioterapia concurrente) que se hace con fluoroprimidinas orales o iv. Se están investigando nuevas estrategias de administrar quimioterapia. Por ejemplo Quimioterapia Neoadyuvante (NACT) seguido de CRT y posterior cirugía seguido de QTAdyuvante. Ejemplos de esto último son los diseños nombrados anteriormente con Oxaliplatino. Otro diseño es CRT seguido de Quimioterapia de consolidación administrada en el tiempo de espera quirúrgica. Por ahora ninguna secuencia de éstas se ha demostrado superior al estándar CRT seguido de cirugía. El estudio AVACROSS incorporó bevacizumab tanto en la NACT como con CRT encontrando una tasa de pCR del 36% con 98% de pacientes sometidos a cirugía R0. Sus inconvenientes fueron una tasa de reintervención del 24% con una tasa de fuga de anastomosis del 17% lo que significa que hay una morbilidad quirúrgica aumentada con el uso de antiangiogénicos en ésta estrategia. Otra alternativa son los diseños de tratamiento quimioterápico de  consolidación, popularizados por Habr-Gama. Se trata de administrar tratamiento quimioterápico a continuación de haber administrado CRT y antes de realizar la cirugía. Con 5FU/lv consiguen un 48% de respuestas clínicas completas y un 17% de pT0 tras escisón local. Garcia–Aguilar en un estudio no aleatorizado fase II, administró 5FU/CRT con  o sin dos ciclos de  Folfox en los pacientes que conseguían una respuesta clínica después de 4 semanas de CRT. Encontraron un incremento de la tasa de pCR de 18% a 25%. Este tipo de estrategia se esta investigando en el estudio fase III, RAPIDO, que aleatoriza los paciente con ca de recto de alto riesgo a SCRT neoadyuvante seguido de 6 ciclos de CapOx o al estándar CRT. Informes recientes apuntan que las combinaciones de quimioterapia modernas pueden dar una regresión tumoral que produzca un “downstaging”, incluso sin radiotrapia. Ejemplos son los estudios de Schrag et al sobre un grupo de pacientes con ca de recto resecable que recibieron inducción con Folfox–Bevacizumab y posteriormente se sometieron a CRT o cirugía inmediata. De los 29 pacientes que se sometieron a cirugía sin CRT se objetivaron un 27% de pCR. No se objetivaron recidivas locales y 3 ptes (10%) desarrollaron mts distantes (todas pulmonares).

6. Quimioterapia Adyuvante (CTA). En el momento actual no esta claro qué pacientes sometidos a NACT deben ser semetidos a CTA. Un reciente metaanálisis basado en ensayos clínicos de cáncer de colon y recto mostró que la CTA con 5FU confería una ventaja en términos de Supervivencia Global (HR = 0.83%) y SLE (HR = 0.75%). Basados en los datos de cáncer de colon parece razonable aplicar CTA en ptes con ca de recto de riesgo. No obstante los análisis por subgrupos de los estudios de la EORTC sugieren que la CTA no beneficia por igual a todos los ca de recto. De hecho los pacientes que se benefician con la CTA (mejorías de la SG) son los que consiguen con NACT una pT0-2 (pero no se benefician los pT3-4). No obstante no esta claro el papel de la CTA en ca de recto y el grupo alemán esta investigando la CTA en éstos ptes con el estudio SCRIPT (Simple Capecitabine in Rectal cancer after Irradiation Plus TME surgery).

7. Innovaciones en las técnicas de radiación. Uno de los conceptos innovadores en los últimos años es el de Dosis Biológica Equivalente. Se necesitan administrar al menos 30 Gy para que impacte en el control de la recurrencia local. También es importante que con los esquemas de CRT se consiguen un 10-15% de pCR. Las mejoras en el campo de la RT están en la “conformación” y en la “intensidad modulada” que permiten reducir la toxicidad GI y limitar la dosis al intestino delgado. Por otro lado, otra innovación es  la administración de radioterapia endocavitaria, que puede esterilizar tumores iniciales (T1N0 y T2N0) cuyos resultados mejoran la pCR y la preservación esfinteriana cuando son combinados con RT externa. Estas técnicas requieren un nuevo aparataje (Papillon 50, Ariane Medical Systems). Hay varios ensayos internacionales  en marcha usando la combinación de radioterapia endocavitaria con microcirugía transanal, CRT o  cirugía estándar TME en ptes con T1, T2 o T3 iniciales (Estudios CONTEM 1-3/ “Contact Endoscopic Microsugery”).

8. Preservación de órgano en cáncer rectal. Por analogía con la practica actual de tratamiento del cáncer anal la combinación de CRT con escisión local con o sin cirugía posterior esta sometida a un activo escrutinio.  No obstante el adenocarcinoma de recto es menos radiosensibe que el de ano y la tasa de pCR tienden a ser más bajas que las que se consiguen en el ano. Por otro lado la valoaración de la respuesta y la precisión de que realmente se ha esterilizado la zona con el tratamiento conservador cuando tenemos una biospsia negativa no es tan valorable en cáncer de recto como lo es en cáncer de ano. En recto es la escisión mesorrectal la que asegura la respuesta completa patológica. Por lo tanto la actitud de ver y esperar en los pacientes con estadios iniciales sometidos a tratamiento conservador es solo considerable en aquellos pacientes que rehuyen la cirugía (TME) o que no son candidatos a TME (unfit/ no encajan, no candidatos por comorbilidad/fragilidad). Pueden se candidatos a Escisión Local (LE) aquellos pacientes que tienen una respuesta clínica substancial con CRT. Hay estudios retrospectivos y prospectivos que han mostrado  pCR en cáncer de recto iniciales con un control local y supervivencia a largo plazo excelentes. El estudio holandés CARTS investigó la viabilidad de NCRT (25 fracciones de 2 Gy con Capecitabina concurrente) seguido de microcirugía endoscópica transanal.  En pacientes T1-T3 N0 con cáncer de recto por debajo de 10 cm del márgen anal. El estudio francés GRECCAR tratará a ptes con cáncer de recto con tumores < 4 cm con NCRT y después de un periodo de espera de 6-8 semanas, los ptes que disminuya el tumor a ≤ 2 cm se aleatorizaran a LE o TME. Otros estudios en marcha son: * Estudio polaco  que aleatoriza a ptes con cT1-3,N0 a un SCRT (5x5Gy con boost 4 Gy después de 1 semana) seguido de LE después de 6 semanas; * Estudio español (NCT01308190) compara TME vs CRT seguido de EL en ptes con T2 o T3 superficial de recto bajo.


Estudios de preservación de órgano en cáncer de recto.
Neoadyuvancia con CRT seguido de Local Excision

Autor		n	cT	% cN+	(C)RT	LE		pCR	LR	OS
1.García		77	T2	0%	50.4Gy CAPOX	TAE		44%	-	-
2.Yeo		11	T3	45%	50.4Gy 5FU,CAP	TAE		72%	9%	88% 5y
3.Kundel		31	T1-3	0%	5x5Gy	TEM/TAE		35%	7%	-
4.Caricato		8	T2-4	25%	45Gy 5FU Ciplatin	TEM/TAE		12%	-	-
5.Mohiuddin		48	T1-3	-	55Gy	TAE		37%	11%	83% 5y
TAE	Transanal excision
TEM	Transanal endoscopic microsurgery
LE	Local escisión
LR	Local recurrence

Bibliografía.. Wim P. Ceelen. Progress in Rectal Cancer Treatment.  ISRN Gasroenterology  2012.