Observaciones de un naturalista. Recordando viejos tiempos. 

El cáctus que presentamos en la foto es un gran y viejo amigo de la infancia. Con la simple mirada y sin mucho que comparar, aún no he visto planta de igual tamaño en ningún otro lugar del mundo. Me gustaría saber si hay alguno como éste. Estoy pendiente de determinar su volumen. Desde luego su diámetro rebasa los 10 metros y su altura puede sobrepasar los 3 metros. Seguiremos investigando las propiedades de ésta planta.

Taxonomicamente corresponde a una Euphorbia canariensis y es un cáctus endémico de las Islas Canarias. Aparecen en altitudes entre los 100 y 900 metros.

Es curioso que la revisión de éste cáctus me lleve a conocer  mejor la historia antigua de las Islas Canarias. Buscando datos sobre la planta, mi primera pregunta fue, ¿de dónde viene el nombre de euophorbia?. Por lo que he averiguado el nombre puede venir de un médico (Euphorbos) de un rey de mauritania (Juaba II), de la época de Marco Antonio y Cleopatra. Juba II se casó con una hija de Cleopatra (de Alejandría), también llamada Cleopatra, pero la hija era Cleopatra de Selene. Cleopatra de Selene y Juba II tuvieron un hijo llamado Ptolomeo. Aunque no he encontrado una referencia directa entre el nombre del médico y el cáctus, la correlación es muy sugerente.

Los expertos en éstos temas elogian al rey Juba II como un erudito con un gran abanico de intereses intelectuales. A Juba II se le reconoce, en calidad histórica, como el primer rey de las Islas Canarias. Éste rey envió expediciones a las Islas Canarias y en ellas quedan descritas, tanto la fauna que en canarias encontraron (canes), como a los pueblos que habitaban la cordillera del Atlas (los canarii). Personalmente recordaba el origen etimológico de las Islas Canarias pero desconocía la importancia de Juba II, rey de Mauritania, en la época de Marco Antonio y Cleopatra. (laopinion.es /2010).

Hay que destacar que algunas variedades de cáctus continen sustancias psicotropas. Particularmente determinadas especies  que crecen en Norteamérica y Sudamérica contienen sustancias psicoactivas como la mescalina. De todas formas y volviendo a la importancia de los cáctus hay que reonocer que en canarias el más popular de todos los cáctus es la "penca", su fruto, los "higos picos" y su parásito, la "cochinilla" sin olividar otro viejo conocido, la tabaiba.

Fármacos anti PD-1 en Oncología

Como documenté en el artículo con fecha 9 de Junio de 2012, la PD-1, del inglés  "Programmed Death-1", es una de esas proteínas que hace que nuestro sistema inmune, no elimine a las células tumorales malignas, y por lo tanto el bloqueo de ésta proteína sería una diana con potencial terapéutico para tratar procesos oncológicos. Actualmente se están desarrollando fármacos contra esta proteína y sus ligandos, y aunque están en sus fases iniciales, es interesante por el posible impacto y potencial control del cáncer.  Los anticuerpos dirigidos contra PD-1, producen respuesta en aproximadamente uno de cada 4-5 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, melanoma y cáncer renal. 

En el NEJM de junio se han publicados de manera simultánea los resultados de los dos ensayos que evalúan diferentes dosis de dos anticuerpos monoclonales que bloquean la actividad del receptor PD-1 (Programmed death 1), expresado en linfocitos T y relacionado con inmunosupresión en tejidos periféricos. En estos dos ensayos se ha evaluado el efecto de un anticuerpo que impide la interacción del principal ligando de PD-1 (PD-L1–expresado en células tumorales y estromales-) y de un anticuerpo frente al propio receptor 

En el estudio de Brahmer et al. (Brahmer. NEJM 2012)

• Un total de 207 pacientes con neoplasias sólidas y metástasis a distancia (mayoritariamente cáncer no microcítico de pulmón y melanoma) fueron incluidos. Todos los pacientes habían recibido al menos una línea de tratamiento previo para enfermedad avanzada. 
• Se adminstró anti-PD-L1 (escalando dosis de 0.3 a 10 mg/kg) administrados durante 14 días con ciclos cada 6 semanas y hasta un total de 16 ciclos  o hasta respuesta completa o progresión.
• Las toxicidades más frecuentemente observadas fueron: astenia, reacciones infusionales, diarrea, artralgias, rash, nauseas, prurito y cefalea. Un 9% de los pacientes presentaron toxicidad grado 3-4. 
• Se observaron respuestas en 9 de los 52 pacientes con melanoma (3 de ellas respuesta completa), 5 de los 49 con cáncer de pulmón y 2 de las 17 pacientes con cáncer de ovario.

En el estudio de Topalian et al. (Topalian. NEJM 2012)

• Incluidos 296 pacientes con Melanoma, Cáncer no microcítico de pulmón, Cáncer de Próstata resistente a castración, Cáncer Colorrectal y Cáncer Renal. 
• Se adminstró anti PD1 escalando dosis de 0.1 a 10 mg/kg cada 2 semanas. Las respuestas fueron evaluadas cada 8 semanas. Recibieron 12 ciclos o hasta que ocurriera progresión o respuesta completa 
• El perfil de acontecimientos adversos del anticuerpo anti PD-1 fue relativamente similar al del anticuerpo anti PD-L1, siendo la astenia la toxicidad más frecuentemente comunicada; con un 14% de pacientes con toxicidades grado 3 ó 4. Se objetivaron respuestas en el 28% de los pacientes con melanoma, 24% de cáncer renal y el 18% de los casos de cáncer no microcítico de pulmón. 
• No hubo respuestas en cáncer colorrectal y cáncer de próstata. El estudio se acompaña de un estudio de correlación de expresión de PD1 y respuesta en las muestras tumorales disponible

Comentarios. Ambos estudios son estudios fase I. Se trata de dos fármacos experimentales involucrados en la misma vía o ruta bioquímica. Ninguno de los estudios define cuál es la dosis óptima para desarrollo de estudios fase II

Neumonía nosocomial y pacientes oncológicos

La neumonía nosocomial es una de las primeras causas de infección nosocomial en nuestro medio. Sin embargo, la detección de la misma es difícil y requiere un sistema de vigilancia adecuado en todo el hospital.(Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005) 

Definición. Se trata de infecciones que afectan al parenquima pulmonar y que aparecen en los pacientes que estan ingresados en el hospital aparecendo dicha infección después de llevar ingresado 48 horas y hasta 10 - 14 días después de haber sido dado de alta. Este periodo de tiempo las distingue de otras neumonías, más frecuentes, que son las Neumonías Adquiridas en la Comunidad (NAC). 

Incidencia. Las infecciones respiratorias representaron el 22,7% de las infecciones nosocomiales en el Estudio de Prevalencia de la Infección  Nosocomial en España del año 2010 y la mitad de ellas fueron neumonías. La incidencia de la neumonía nosocomial oscila entre 5-10 episodios por cada 1.000 ingresos, dependiendo de las características del hospital. Las tasas más elevadas se producen en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y en los pacientes sometidos a ventilación mecánica, en que alcanzan los 16 episodios por día de ventilación mecánica. La incidencia de la neumonía nosocomial fuera de la UCI es menos conocida, dado que la mayoría de los datos proceden de series que incluyen enfermos sometidos a ventilación mecánica. En un estudio multicéntrico realizado en 12 hospitales españoles entre 1999 y 2000, la incidencia de neumonía nosocomial fuera de la UCI fue de 3 casos/1.000 ingresos. Recientemente se ha introducido una categoría nueva de neumonía que está relacionada con la asistencia sanitaria. Ocurre en pacientes que han estado ingresados previamente o proceden de centros de larga estancia, entre otros factores, y causa el 20-30% de las neumonías que requieren hospitalización

La neumonía sigue siendo una de las infecciones nosocomiales más frecuentes y una causa importante de morbilidad y mortalidad hospitalaria. Sin embargo, y a pesar de que hasta la mitad de los casos ocurren en las áreas de hospitalización general medicoquirúrgica, existen pocos estudios de la neumonía nosocomial fuera de la unidad de cuidados intensivos (UCI), posiblemente debido a la dispersión de los casos y a la dificultad diagnóstica.

Mortalidad. Las diferencias epidemiológicas entre los pacientes ingresados en las áreas de hospitalización general (expuestos a aerosoles ambientales y sin la agresión orofaríngea asociada a la intubación) y los enfermos de las unidades de críticos sugieren que la etiología de la neumonía nosocomial no es totalmente equiparable en ambos grupos. En consecuencia, es necesario un mayor conocimiento de los factores de riesgo y de la etiología de esta entidad fuera de la UCI para realizar protocolos preventivos, diagnósticos y terapéuticos específicos. El estudio realizado por Barreiro et al., y publicado en este número de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica analiza la incidencia y los factores de riesgo y pronósticos de la neumonía nosocomial en el enfermo ingresado fuera de las UCI. Del mismo se deduce que la neumonía nosocomial es relativamente frecuente en este ámbito y tiene una mortalidad elevada (27%). La incidencia observada (3,35 casos/1.000 ingresos) es similar a la del estudio reciente realizado en 12 hospitales españoles.

Diagnóstico y etiología. El diagnóstico de la neumonía intrahospitalaria requiere un sistema de vigilancia adecuado y una valoración exhaustiva de los posibles casos, ya que puede pasar desapercibida a falta de datos clínicos específicos o ser diagnosticada de forma errónea en presencia de infiltrados pulmonares debidos a otras causas o de fiebre de origen extrarrespiratorio. La dificultad para realizar pruebas invasivas y la escasa sensibilidad de las técnicas microbiológicas convencionales hace que el diagnóstico sea habitualmente sindrómico. En consecuencia, la etiología de la neumonía no se conoce bien fuera de las UCI, y así, en el estudio de Barreiro et al., sólo se determinó en el 21% de los casos. La mayoría de los datos disponibles en la bibliografía proceden de series hospitalarias que incluyen a pacientes críticos, donde tienen un gran protagonismo los bacilos gramnegativos. Sin embargo, es probable que la flora orofaríngea normal persista más en el enfermo no ventilado que en el sometido a ventilación mecánica, y que el papel de determinados microorganismos como Streptococcus pneumoniae sea mayor. Por otro lado, es difícil conocer la prevalencia de algunos microorganismos como Legionella, hongos, bacterias anaerobias y virus, debido a que no se investigan de forma rutinaria en muchos centros. 

En el estudio de Barreiro et al., las etiologías más frecuentes fueron:

• S. pneumoniae en la neumonía precoz 
• Enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa en la neumonía de inicio tardío.
• S. pneumoniae siempre debería tenerse en cuenta en la neumonía nosocomial, incluyendo la de inicio tardío, como señala otro estudio que utilizó la detección de antígeno en orina de forma sistemática. 
• Además, la demostración de una amplia colonización de las aguas de la mayoría de los hospitales por Legionella spp. y la disponibilidad de técnicas más sensibles hacen pensar que este microorganismo pueda ser una causa endémica y relativamente frecuente de neumonía nosocomial en el enfermo no ventilado.

Atendiendo a las peculiaridades de la neumonía nosocomial fuera de la UCI resulta necesario un protocolo diagnóstico y terapéutico específico. Siempre que sea posible, el diagnóstico microbiológico, permitirá adecuar el tratamiento antibiótico y mejorar el pronóstico de los pacientes, especialmente en aquellos más graves o inmunodeprimidos. 

• Se realizarán hemocultivos en todos los casos y una toracocentesis cuando exista un derrame pleural importante, a pesar de su baja rentabilidad. El cultivo de esputo o del aspirado traqueal tiene poca sensibilidad y una baja especificidad debido a la contaminación con la flora orofaríngea y a la colonización por bacilos gramnegativos de un porcentaje elevado de los pacientes hospitalizados y tratados con antibióticos. La tinción de Gram nos da una idea de la calidad del esputo, de forma que muchos laboratorios sólo cultivan las muestras representativas del tracto respiratorio inferior ( > 25 leucocitos y < 10 células escamosas por campo). Sin embargo, este criterio no debería aplicarse en los enfermos granulopénicos ni en las infecciones bacterianas o fúngicas causadas por patógenos que no forman parte de la flora comensal ( Legionella spp. y Aspergillus spp., entre otros). 
• El cultivo de esputo debe ser interpretado con cautela, incluso cuando es de buena calidad, y en presencia de un microorganismo único o predominante, en especial para el caso de pacientes con patología respiratoria crónica. En la mayoría de los casos, sólo permite realizar un diagnóstico de probabilidad, y sólo si se aísla un patógeno primario que no forma parte de la flora comensal (p. ej., Legionella ) nos dará el diagnóstico definitivo. 
• Las técnicas invasivas, como la broncoscopia, no siempre están disponibles o no pueden aplicarse debido a la inestabilidad clínica del paciente. Además, la existencia de antibióticos de amplio espectro muy eficaces ha limitado su uso, especialmente en los enfermos menos graves. El diagnóstico broncoscópico estaría indicado en pacientes que requieren ventilación mecánica, inmunodeprimidos o que no presentan mejoría después de 48 o 72 h de tratamiento antibiótico empírico. La detección de antígenos en orina de Legionella pneumophila sg 1 y de S. pneumoniae se ha incorporado de forma generalizada al diagnóstico de la neumonía de la comunidad. No obstante, también puede ser útil en la neumonía nosocomial, principalmente en el enfermo no ventilado, debido a su sencillez, rapidez, elevadas sensibilidad y especificidad, y a su carácter no invasiv.

Tratamiento. Teniendo en cuenta la posible etiología de la neumonía, y de acuerdo con las guías de la American Thoracic Society (ATS), el tratamiento antibiótico empírico de la neumonía nosocomial se basará en la gravedad, el inicio precoz o tardío (5 días) de la misma y en la presencia de determinados factores de riesgo para microorganismos menos habituales (multirresistentes, anaerobios y Legionella ). Los patógenos implicados con mayor frecuencia serían S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (SASM) y los bacilos gramnegativos entéricos no resistentes ( Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia marcescens ). S. pneumoniae y H. influenzae, serían más frecuentes en la neumonía de inicio precoz ( < 5 días de ingreso) y los bacilos gramnegativos en la neumonía de inicio tardío (5 días). En cambio, P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos más resistentes (incluyendo enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido [BLEE] y Acinetobacter baumannii ) prevalecerían en pacientes con determinados factores de riesgo (ingreso prolongado, y especialmente en UCI, y tratamiento antibiótico de amplio espectro previo). S. aureus resistente a la meticilina (SARM) también debe considerarse en los pacientes con factores de riesgo para la colonización por este microorganismo en hospitales y servicios que tienen una prevalencia elevada del mismo.

El tratamiento se iniciará por vía parenteral y lo más temprano posible. En los pacientes con neumonía de inicio precoz y sin factores de riesgo para microorganismos multirresistentes, independientemente de su gravedad, deberemos cubrir los microorganismos más habituales. 

• El tratamiento empírico sería una cefalosporina de tercera generación no antipseudomónica, un betalactámico combinado con un inhibidor de las betalactamasas o una fluoroquinolona (especialmente en los pacientes alérgicos a la penicilina). En los pacientes con riesgo de tener un microorganismo multirresistente, así como en la neumonía grave de inicio tardío, estará indicada una cefalosporina antipseudomónica con actividad antineumocócica combinada con un aminoglucósido o una fluoroquinolona, o bien un carbapenem (en especial si se sospecha una infección por enterobacterias productoras de BLEE o Acinetobacter spp.). 
• A la hora de elegir el tratamiento también se tendrán en cuenta los patrones locales de resistencia, y los antibióticos recibidos por el paciente en las 2 semanas previas. 
• Por otro lado, se administrará un antibiótico con actividad anaerobicida si existe riesgo de broncoaspiración (un betalactámico con inhibidor de las betalactamasas o un carbapenem) y se considerará la asociación de vancomicina cuando exista sospecha de una infección por SARM. Si existe riesgo de legionelosis nosocomial (corticoterapia u otro tipo de inmunodepresión celular, en centros que tengan sus aguas colonizadas por Legionella spp. o casos previos), se añadirá una fluoroquinolona o un macrólido al tratamiento. Finalmente, Aspergillus spp. debería considerarse en los pacientes inmunodeprimidos, con neutropenia prolongada y trasplantados o tratados con corticoides que no responden al tratamiento antibiótico

Osteosarcomas

El cáncer que más afecta a la estructura ósea de los humanos no suele originarse propiamente en el hueso sino que procede de otro tumor maligno, cáncer de pulmón, prostata, mama, etc., son las metástasis óseas de los respectivos cánceres primarios de pulmón, prostata, mama. Los cánceres que se originan propiamente en el hueso son más raros. En el adulto el más frecuente es el mieloma. En los jóvenes los cánceres primarios óseos son también tumores raros pero frecuentes en ésta edades. Los más conocidos son el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing. De todas formas, vemos formas aún más raras de osteosarcomas de localización extraósea, localizados en los más recónditos lugares del organismo. No obstante entendemos por osteosarcomas los que se originan en el hueso.

Incidencia. Representan el 0.2% de todas los tumores humanos pero es el 6º tumor más frecuente en los niños y el 3º en adolescentes y adultos jovenes tras leucemias y linfomas. Por su baja incidencia, 0.8 casos/100.000 habitantes/año, entran dentro del grupo de las enfermedades huerfanas. Tiene dos picos de incidencia. Una en la edad infantil juventud y otra en la edad adulta. Para muchos autores el comportamiento clínico y la terapéutica pueden diferir en una y otra edad. El pronóstico en los jóvenes es en general mejor.

Incidencia por edades
 

Factores de riesgo.La radiación y exposición previa a quimioterapia (alquilantes), la enfermedad de Paget donde el riesgo de malignización es del 0.7-1% de los casos. También son factores de riesgo determinados trastornos benignos como la osteomielitis crónica, las displasia fibrosa, exostosis múltiple heridtaria, infarto óseo, implantes metálicos y ostecondromas. Determinadas alteraciones hereditarias como retinoblastomas, sindromes de Li-Fraumeni, Rothmunf Thompson, Blom y Wermer.

Factores pronósticos.  

1. El estadio de la enfermedad es el factor pronóstico más importante ya que los localizados van mejor que los que tienen enfermedad avanzada al diagnóstico inicial. De todas formas el 80% de los pacientes que se presentan con enfermedad localizada tienen metástasis microscópicas no identificadas por los métodos de estudio de extensión y prueba de ello es que sólo el 20% de los pacientes con enfermedad localizada se curan cuando solo se aplica cirurgía. En éste sentido la aplicación de quimioterapia cambia el pronóstico, de forma radical en estos pacientes. La aplicación de quimoterapia modificó las supervivencias del 20% de supervivientes a los 5 años cuando sólo se ralizaba cirugía a supervivencias que superaron más del 50% cuando se aplica quimioterapia y cirugía.   
2. La localización tumoral ya sea distal o central. Los distales tienen mejor pronóstico.  
3. El tamaño tumoral.  
4. El grado de necrosis a la quimioterapia.  
5. El tipo histológico, para o periosteales frente a los osteosarcomas convencionales o multifocales.

Clasificación de los osteosarcomas. La clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud, separa a estos tumores en dos grupos, los osteosarcomas centrales (medulares) y los superficiales (periféricos) y además se reconocen subtipos dentro de cada grupo. El subtipo más frecuente es el osteosarcoma central convencional de alto grado que constituye el 80-90% de todos los osteosarcomas y se caracteriza por áreas de necrosis y mitosis atípicas con componente maligno de cartílago. Son frecuentes también los subtipos osteoblásticos, condrobásticos y osteosarcomas fibroblásticos. En resumen tenemos:

Central (Medular) Osteosarcoma convencional central de alto grado Osteosarcoma telangiectásico Osteosarcoma intraóseo bien diferenciado (bajo grado) Osteosarcoma de células pequeñas Superficial (Periférico Osteosarcoma Parosteal (yuxtacortical) bien diferenciado (bajo grado) Osteosarcoma Periosteal - bajo a intermedio-alto grado Osteosarcoma superficial de alto grado

Grado y estadios. La celularidad es el criterio más usado para la graduación histológica. En general a más celularidad del tumor más alto es el grado. Las irregularidades del contorno nuclear, asi como las elongaciones e hipercromasia del nucleolo, se correlacionan con el grado. Las figuras mitóticas y la necrosis son características adcionales útiles en la graduación.

El estadiaje del tumor incluye también la diferenciación y la diseminación a distancia de cara a estimar el pronóstico del paciente. El sistema internaciona TNM de estadiaje no se usa en los sarcomas por la rareza de ésto tumores a metastatizar por vía linfática. El sistema más formalmente usado para estadiar los sarcomas óseos es el sistema de Enneking. Se basa en el grado (G) del tumor, la extensión local del tumor primario (T) y la presencia o no de metástasis a ganglios linfáticos u otros órganos (M). El grado se subdivide en bajo grado (G!) y alto grado (G2). La extensión del tumor primario se clasifica en intracompartimental (T1) que significa basicamente que el tumor esta localizado en un compartimento y extracompartimental (T2) que significa que el tumor se ha extendio a otras estructuras vecinas. Estos factores combinados nos dan los siguientes estadios:

Estadio	Grado	Tumor	Metástasis
IA	G1	T1	M0
IB	G1	T2	M0
IIA	G2	T1	M0
IIB	G2	T2	M0
IIIA	G1 or G2	T1	M1
IIIB	G1 or G2	T2	M1

En resumen los tumores de bajo grado son estadios I. Los de alto grado son estadio II. Los tumores metastásicos son estadios III, independientemente del grado. El osteosarcoma puede estar localizado o diseminado. Los localizados estan limitados al hueso de origen aunque puedan aparecer metastásis en el mismo hueso, cercanas al tumor primario (skip metastásis), indicando un peor pronóstico. En el momento del diagnóstico  sólo un 15-20% de los pacientes tienen enfermedad diseminada con metastásis fuera del hueso original. En los casos que estan diseminados, el 85%-90% lo son por metastáis pulmonares. El segundo lugar más frecuente de metástasis es otro hueso.

Proyecto EURAMOS. (web del proyecto. 2001)). Este proyecto lo fundaron en el año 2001 cuatro grupos internacionales que unieron esfuerzos para estudiar ésta poco frecuente enfermedad pero que en realidad tiene un gran impacto en el campo de la oncología porque se trata de una enfermeda curable. Es un grupo cooperativo transatlántico el  "European and American Osteosarcoma Study Group", formado por el:

1. Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS)
2. Childrens Oncology Group (COG)
3. European Osteosarcoma Group (EOI)
4. Scandinavian Sarcoma Group (SSG)

Estudio EURAMOS-1. Es el primer estudio que diseñó este grupo. Es un estudio aleatorizado que quiere estudiar sí la adición de ifosfamida y etopósido (IE) al tratamiento postquirúrgico con cisplatino, adriamicina y metotrexate (MAP), mejora la supervivencia libre de eventos en pacientes con osteosarcomas reecables y con pobre respuesta histológica a 10 semanas de tratamiento preoperatorio con MAP. También estudia sí la adición de interferon a como tratamiento de mantenimiento a la quimioterapia despues de la cirugía, mejora la supervivencia libre de eventos en los osteosarcomas resecables y con buena respuesta a 10 semanas de tratamiento prequirúrgico.

Diseño del estudio





Este año se han presentado en el Congreso Americano de Oncología los primeros resultados (2012 ASCO Annaul Meeting). En este estudio han participado 320 paises y se ha registrado 2.260 pacientes con un media de edad de 14 años. El 92% son osteosarcomas convencionales. El tratamiento neoadyuvante es seguro sin embargo solo el 59% fueron aleatorizados. La causa de no aleatorización en el resto de pacientes fue la falta de consentimiento. Por ahora los datos aportados son solo demográficos.

Suicidio celular y cáncer

A nivel celular y desde el punto de vista biológico hay dos formas por las que las células pueden morir. Una, considerada la más natural, se llama "apoptosis". La apoptosis es la muerte celular por activación del programa de muerte celular que toda célula lleva incorporado. Cuando una célula deja de cumplir su misión ella misma se autoliquida activando su programa natural de muerte. Ese programa genético empieza a conocerse y se intenta manipular con fines terapéuticos. Una de las enfermedades que tienen alterado éste programa es el cáncer. En los procesos oncológicos las células no se autoeliminan por sí misma sino que al malignizar adquieren propiedades de autoperpetuación y su programa de suicidio, apoptosis, esta bloqueado. En ese sentido una vía terapéutica sería el poder desbloquear ese programa en las células tumorales malignas con lo cual las células se autoeliminarían por sí mismas. Las proteínas que fundamentalmente intervienen en éste proceso se llaman caspasas (cystiene-aspartyl proteases)

La apoptosis es una muerte celular limpia en el sentido que la célula muere y en el proceso de muerte se autodestruye de forma limpia porque no atrae a otras células, no crea proceso inflamatorio, simplemente se lisa y desparecen sus componentes. Por otro lado cuando la célula muere de forma tortuosa, traumática, conocida como necrosis celular, se produce una reacción inflamatoria, se atraen otras células para destruir la que esta mal y la muerte, por decirlo metaforicamente, es más sucia.

Necosis y apoptosis son dos formas de muerte celular. La necrosis cursa con  inflamación, a diferencia de la apoptosis. Curiosamente los mecanismos de la apoptosis en unos procesos están desecativados como en el cáncer y en otros procesos están potenciados como en las enfermedades neurodegenerativas. Evidente mente si se facilita el suicidio celular desaparecen más rápido las células de lo habitual. Las enfermedades neurodegenerativas son en ese sentido lo opuesto al cáncer. Otras enfermedades comparten similitudes en éste sentido con el cáncer porque también tienen frenada la apoptosis son las enfermedades reumatológicas que cursan con aumento de la producción celular, flogosis, inflamación, artrosis, artritis. En el sentido genérico también aumenta el pool celular en estas enfermedades pero no tienen el comportamento maligno del cáncer, no van más allá, no se desprenden de su matriz inicial, no emigran y no se implantan en otros tejidos. En definitiva en las enfermedades reumatológicas no hay metástasis.

Uno de los temas que me ha preocupado es cómo se activa la apoptosis y sobre todo leyendo el artículo del Dr. Noriaki Matsuki del Departamento de Bioingeniería y Robótica de la universidad de Tohoku, Japón (Oncol Rep 2010). El primer artículo que leí fue el publicado en 2008 en Cancer Letters donde refiere que los pulsos de bajo voltaje pueden inducir apoptosis. Es conocido el efecto de "electroporación" tanto in vitro como in vivo. Éste es un efecto por el cual aparecen poros en las membranas celulares. El número y tamaños de los poros están determinados por el pulso del voltaje, duración del pulso, forma de la onda, pH, y fuerza iónica del medio en el que se realiza el estudio. Si el campo eléctrico e débil, los poros se rompen y desaparecen cuando se retira el pulso eléctrico. Si el pulso es fuerte y se mantiene el campo eléctrico, los poros continúan y se pueden existir más allá de lo que dure el pulso eléctrico, incluso pueden producir daños irreversibles. Como resultado de éstos pulsos pueden aparecer tanto necrosis como apoptosis.

Estudios antiguos han demostrado que campos eléctricos de alto voltaje (>4.5kV/cm) pueden inducir apoptosis y necrosis severa. En terapéuticas, tales efectos son indeseables. Por otro lados la aplicación de campos eléctricos de bajo voltaje (0.2kV/cm) se utilizan par realizar transfección de genes in vivo. La apoptosis inducida por campos eléctricos moderados puede ser una alternativa a la electroporación de alto voltaje y es una posible tratamiento anticancerígeno. Los autores ha examinado la capacidad de inducir apoptosis con campos eléctricos de bajo voltaje (Cancer Letter 2008).

Survivin

Survivin es una proteína bifuncional que actúa como supresor de la apoptosis y también juega un papel central en la división celular. Es una proteína que se expresa en la mayoría de los cánceres y en algunos tiene significación pronóstica, relacionándose con la resistencia a antineoplásicos y a radioterapia. En base a éstos hallazgos se ha propuesto como diana de interés terapéutico. Varios estudios han demostrado que la inhibición de survivin reduce el crecimiento tumoral, incrementando la apoptosis y sensibilizando el tumor a diferentes agentes quimioterápicos. En la actualidad existen inhibidores de la survivin en desarrollo clínico (Carcinogenesis 2007)

Estructura y función de la survivin.  El gen que genera ésta proteína se localiza en la posición telomérica del cromosoma 17. Survivin es una proteína de 16.5 kD de 142 aminoácidos. En la célula normal la función más importante tiene que ver con la regulación de los microtúbulos en la división celular en concreto con preservar la fidelidad genómica cuando los cromosomas viajan por el huso acromático en la división celular. De hecho la survivin interactúa con las proteínas del interior del centrómero, con la Aurora A y con la Borealin/Dasra B que son requeridas para formar el complejo del kinetokoro.

Otra función, no ciclo celular dependiente o independiente de la mitosis es su función en relación con los circuitos Wnt/Beta catenina, activación de citoquinas, activadora de la transcripción, coestimulante de mensajes y una serie de mecanismos de señales pleiotrópicas que están operativas durante el desarrollo y en las células cancerigenas y que explican la sobreexpresión de survivin en la mayoría de los cánceres.

Se conoce la interacción molecular de survivin con la proteína de choque térmico (Hsp90). Esta interacción es esencial para la estabilidad y función de survivin, de hecho los anticuerpos dirigidos a romper el complejo Hps90-Survivin en las células cancerigenas resultó en la degradación del proteasoma survivin y la apoptosis mitocondrial dependiente. Se ha sugerido también que survivin interviene en prolongar la vida celular cambiando la actividad telomerasa.

Apoptosis y survivin.

La homeostasis celular está regulada por el equilibrio entre las velocidades de proliferanción, diferenciación y muerte celular programada (apoptosis). En el cáncer éste equilibrio esta alterado debido a un aumento en la proliferación celular y una disminución de la apoptosis. Desde el punto de vista molecular  estas alteraciones se adquieren por mutaciones de genes implicados en el control de estos procesos. Las células que adquieren estas mutaciones tienen ventaja y sus descendientes son seleccionadas. Los defectos en los mecanismos de apoptosis permiten a las células tumorales sobrevivir más allá de su vida fisiológica, obviar la necesidad de factores extracelulares para la supervivencia, obtener protección frente a la hipoxia y el estrés celular que provoca el tumor, dispone de más tiempo para acumular alteraciones genéticas, evitar que el sistema inmune elimine a las células tumorales y adquirir resistencia a la quimioterapia y a la radioterapia.

El mecanismo central de la apoptosis consiste en la activación de una familia de proteasas denominadas caspasas. Esta proteasas se activan jerárquicamente, de forma que las caspasas iniciadoras proteolizan y activa a las caspasas efectoras que a su vez proteolizan a otras proteínas, produciendo los cambios morfológicos y bioquímicos característicos de la apoptosis. La activación de las caspasas iniciadoras se produce esencialmente por dos vías:

1. La vía de los receptores de la muerte o extrínseca
2. La mitocondrial o intrínseca.

La vía extrínseca. Vía de los receptores de la muerte. Se inicia por la unión de ligandos extracelulares (como TNF-alfa, FasL o TRAIL) a sus receptores de la superficie celular (TNFR1, Fas, DR4 o DR5). Esta unión induce la activación de la caspasa 8, que a su vez actúa sobre las caspasas efectoras. Además, la caspasa 8 proteoliza a BID, y la forma proteolizada tBID es capaz de inducir la salida de factores mitocondriales proapoptóticos.

La vía intrínseca. Vía mitocondrial.  Se desencadena como respuesta a una gran variedad de estímulos, internos o externos, y está regulada por proteínas de la familia de Bcl-2 que controlan la salida de algunas proteínas del espacio intermembrana  mitocondrial al citosol. Una de ésta proteínas es el citocromo C, que una vez en el citosol se una a la proteína Apaf.1, induciendo su oligomerización junto a la caspasa 9 y la formación de un complejo heptamérico, el apotosoma, donde se activa la caspasa 9, que a su vez activa a las caspasas efectoras. Las proteínas de la familia Bcl.2 se asocian entre sí a través de sus dominios BH para formar homo y/o hetrocomplejos que tienen distintos papeles en el proceso de permeabilización de la membrana mitocondrial externa y la salida del citocromo C. Según el modelo más actual, las proteínas proapoptóticas BAX o BAK son esenciales para la salida del citocromo C. Las proteínas antiapoptóticas, como BCL-2 o BCL-Xt, inhiben a Bax/Bak. Finalmente, las proteínas proapoptóticas con un solo dominio BH3 inhiben a las proteínas antiapoptóticoas de la familia de BCL-2. La mayoría de estímulos apoptóticos no alteran los valores de proteína de BAX y BAK. La activación de Bax/Bak es mediada por la regulación de los miembros BH3, a través de mecanismos transcripcionales o postranscripcionales. Así, Puma es una diana transcripcional cuando la vía p53 se activa.

Fármacos en desarrollo que bloquean los inhibidores de la apoptosis. Survivin es un inhibidor de apoptosis. Su bloqueo activa la apoptosis. Hay fármacos en desarrollo con estudios fase II como el YM155. Una búsqueda en Clinicaltrial.gov nos da como resultado que con fecha en curso, hay 11 estudios con éste fármaco. Uno de esos estudios es el "LUCY" (A Study for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in Patients Previously Treated With Chemotherapy). Es un estudio fase II con YM155 administrado por vía iv de forma continua durante 7 días.

Cáncer de ovario y tratamiento antiangiogénico.

En el último año se han comunicado cuatro importantes estudios fase III en cáncer de ovario. Dos de ellos se comunicaron en el New England Journal of Medicine, el tercero se acaba de publicar en el Journal of Clinical Oncology. El cuarto ha sido una presentado como comunicación en el Congreso Americano de Oncología.

El primer estudio es el ICON7 en el que se incluyen tanto pacientes con estadios iniciales de alto riesgo como pacientes con cáncer de ovario avanzado. El objetivo es la Supervivencia Libre de Progresión (SLP).

Los pacientes se estratificaron por estadios, situación tras la cirugía de debulking y por el intervalo de tiempo de inicio del tratamiento tras la cirugía. En éste estudio se propusieron dos ramas de tratamiento, la estándar con paclitaxel y carboplatino y la experimental con el mismo tratamiento pero añadiéndole bevacizumab (Bvz) concomitante con la quimioterapia, empezando tras el segundo ciclo y siguiendo el tratamiento con el anticuerpo monoclonal hasta un total de 18 ciclos (12 meses). La dosis de Bvz, administrada por ciclo, es de 7,5 mg/kg., caa 3 semanas. El tratamiento con quimioterapia y Bvz mejoró la media de SLP en unos 2 meses (17.4 vs 19.8 meses). La media de Supervivencia Global (SG) no se ha alcanzado, aunque se ha comunicado la SG en los pacientes de alto riesgo de recaída y se observa un importante beneficio a favor del tratamiento con Bvz.(28.8 vs 36.6 meses).

Tumor Fibroso Solitario

El tumor fibroso solitario (TFS) es una rara neoplasia fusocelular que fue descrita en primer lugar en la cavidad torácica en relación con la pleura, y progresivamente se ha descrito en las más diversas localizaciones. Dada su rareza y relativamente reciente descripción en su variante extrapleural, todavía no hay acuerdo en su comportamiento, ya que en algunas series no hay casos malignos, pero sí en otras. A los criterios más ampliamente reconocidos como definitorios de malignidad como la hipercelularidad, pleomorfismo, necrosis e índice mitótico > 4 mitosis/10CGA, se añaden otros criterios como la invasividad, tamaño, hemorragia, resecabilidad, positividad difusa del p53. Sin embargo, utilizando estos criterios su comportamiento todavía resulta imprevisible, ya que casos aparentemente benignos recidivan o metastatizan y la malignidad histológica según se define actualmente se asocia pero no predice un comportamiento agresivo en todos los casos. Por lo tanto, no hay acuerdo en la literatura ni se conoce con exactitud el pronóstico ni las características exactas que lo definen, por lo que es necesaria una mayor casuística.(Revista Española de Patología 2003)

Debido a la variabilidad de patrones histológicos que puede mostrar habría que distinguirlo de los tumores que los pueden presentar como: hemangiopericitoma; neoplasias fusocelulares con mezcla de tejido adiposo por el atrapamiento que se produce de tejidos vecinos (fibromixolipoma dendrítico, hemangiopericitoma lipomatoso, angiofibroma de células gigantes, lipoma fusocelular); tumores con células gigantes como angiofibroma y fibroblastoma de células gigantes, y tumores con estroma mixoide.

El CD34 se ha considerado imprescindible para el diagnóstico, fundamentalmente en su variante extrapleural, sin embargo, muchos tumores lo expresan: dermatofibrosarcoma protuberans, neoplasias neurales (neurofibroma, schwanoma), fibromixolipoma dendrítico, hemangiopericitoma, sarcoma epitelioide, algunos tumores de músculo liso, etc. No suele haber dificultades en reconocer el TFS y diferenciarlo de otras lesiones si tenemos en cuenta la positividad para el CD34 y otros como el bcl-2, así como la negatividad para marcadores específicos, y un marco clínico y morfológico apropiado, en este último caso lo más útil es la mezcla de múltiples patrones.

El TFS tiende a seguir un curso benigno, y de hecho, algunos autores no reconocen en sus series un comportamiento maligno, sin embargo, en otras series se han reconocido claros ejemplos de comportamiento maligno (incidencia estimada superior al 10%), atribuyéndose a un menor periodo de seguimiento o a series más cortas la ausencia de casos malignos. Se han encontrado casos malignos a través de diferenciación sarcomatosa como liposarcoma, en cualquier caso debe mantenerse un componente típico de TFS para que estos casos malignos puedan considerarse como TFS maligno. Los criterios convencionales de malignidad son los más ampliamente considerados: anisocariosis, hipercelularidad, necrosis, e índice mitótico > 4 mitosis/10CGA. La presencia de uno solo de los criterios se considera insuficiente. Otros factores relacionados con su comportamiento: heterogeneidad histológica e hialinización como signos de benignidad, alta densidad microvascular, circunscripción o invasividad, tamaño y, como factor importante, la resecabilidad. Además, se ha encontrado aumento de la expresión de p53 en casos malignos, así como elevada expresión de Ki 67 y de CD31, y la transformación maligna parece asociada a una desdiferenciación revelada por pérdida de expresión del CD34 en algunos casos.

El pronóstico resulta imprevisible, ya que puede recurrir o metastatizar incluso en ausencia de características de malignidad, y por otro lado los criterios de malignidad se asocian pero no son en sí mismos predictivos de comportamiento agresivo, aunque parece más frecuente cuando se dan. Por esta razón se recomienda excisión quirúrgica amplia y seguimiento clínico y radiológico a largo plazo en todos los casos, tanto benignos como malignos, y se ha llegado a afirmar que es imprudente considerarlo como definitivamente benigno. En ningún caso se recomienda tratamiento coadyuvante.

En algunos casos se ha encontrado que las recurrencias y metástasis son más malignos que el tumor primario, y por otro lado se ha propuesto una hipótesis de génesis tumoral multifocal opuesta a la recurrencia tumoral por parte de quienes no encuentran un grado de malignidad superior en las recidivas, o supuestas metástasis, o incluso no muestran características de malignidad y que podría explicar estos casos en ausencia de malignidad. Se ha propuesto establecer cuatro grupos en función de dos características propias del tumor, que determinan el pronóstico y son independientes en muchos casos: la malignidad o benignidad según los criterios morfológicos convencionales, junto con la interacción del tumor con el margen, ya sea este circunscrito/pediculado o infiltrativo. El carácter circunscrito del tumor tiene un valor dudoso, ya que es típico que englobe estructuras o tejidos vecinos. Sí puede resultar útil la buena delimitación para facilitar la resección.

En pacientes no curables con enfermedad recidivada no quirúrgica  o metastásica no susceptible de tratamiento curativos se ha estudiado el uso de tratamiento con sunitinib (Ann Oncol 2012). Se objetivan un 53% de respuestas parciales por criterios Choi en estos tumores.

Estos tumores también se han denominado hemangiopericitomas (Sarcomas 2012)

Bomina variegata

En 1971 el Dr. Judah Folkman propuso una revolucionaria hipótesis: los procesos de crecimiento tumoral y de las metástasis son angiogénico dependientes. Postuló que la formación de nuevos vasos a partir de los ya existentes es un paso clave en la progresión tumoral. Más allá de dónde puede llegar el oxígeno por difusión, se necesita un soporte vascular para nutrir el crecimiento tumoral. Los nuevos vasos permitirían la diseminación de las células tumorales a órganos distantes. Las células tumorales se comunican con las células del endotelio vascular, a través de factores de crecimiento vascular secretados por las células estromales. La difusión de los factores de crecimiento juega un papel importante en la señalización que controla el crecimiento tumoral. En este microambiente hay tanto factores promotores de angiogénesis como factores inhibidores de la angiogénesis. En los procesos tumorales hay una hiperexpresión de los factores promotores o proangiogénicos.

Familia VEGF. Los factores angiogénicos más conocidos pertenecen al grupo del los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inicialmente reconocidos como factores de permeación vascular por sus propiedades de aumentar la permeación vascular. Estos factores se fueron definiendo e identificando diferentes moléculas de las cuales las más conocidas las constituyen el grupo de la familia VEGF entre los que hay tanto  sustancias solubles que actúan como ligandos de receptores celulares para éste tipo de moléculas. La familia de los VEGF están constituida por siete miembros que se denominan de la A a la E y además dos más constituidos por el Factor de crecimiento placentario 1 y 2. Cada uno de éstos factores se une a uno o varios receptores con diferente afinidad. Se conocen cinco tipos de receptores y se denominan VEGFR-1, 2, y 3 y Neuropilina 1 y 2. Las interacciones entre éstos factores se representan en la figura adjunta

Los niveles de éstas sustancias varían de forma significativa entre los tejidos tumorales malignos o benignos y los tejijdos normales. Por ejemplo en cáncer de ovario tienen los siguiente valores medios y rangos, en picogramos/miligramo de tejido

Interacción con la hipoxia y las prostanglandinas. El circuito de factores bioquímicos que intervienen en la producción de VEGF incluye potentes inductores de los cuales el más importante es la falta de oxígeno. De hecho la hipoxia activa a través de dos vías la producción de VEGF. Una via es a través del factor de inducción de hipoxia (HIF) y otro es por vía prostanglandinas/COX2 tal y como se muestra en la siguiente figura. Aunque éste esquema es sencillo y nemotécnico, los factores que estimulan la producción de VEGF son mucho má amplios e incluyen entre otros insulina, interferones, interleukinas, progesterona, testosterona, TGF beta, TNF alfa, etc

Esquema de que ilustra la interacción entre la
hipoxia, COX-2 y angiogénesis

Sistema de señalización notch. Los genes notch codifican unos receptores de membrana que están muy conservados desde los invertebrados a los mamíferos. El sistema notch esta compuesto por cuatro receptores (Notch1- Notch4) y por al menos 5 ligandos de la familia Delta (Delta like1 = Dll-1, Dll3, Dll-4)  y Jag (JAG1 y JAG2. El sistema notch tiene como una de sus mejores dianas a las proteínas Hes y Hey que son represores transcripcionales. Familia Hes contiene Hes1-7 y la familia de proteínas Hey contiene Hey 1, Hey 2, HeyL, Hes L/HelT. Tanto Hes como Hey tienen funciones hormonales como estrógenos e inducen acciones sobre proteínas nucleares como las ciclinas, cdk. También actúan como moduladores de la apotosis inactivando p53. Las señales notch son transmitidas de forma directa a través de contactos con las células adyacentes por medio de receptores que como via final regulan la diferenciación, proliferación y supervivencia celular. Este sistema también tiene una disfunción de sus mecanismos reguladores en los tejidos tumorales. Se ha objetivado una hiperexpresión de receptores en las células tumorales.

Mecanismos de resistencia. La expresión de G-CSF por las células tumorales o asociadas a las células mieloides del estroma de la médula ósea promueven la producción de Bv8, un factor proangiogénicco que actual a través de un mecanismo distinto del VEGF. Como consecuencia de la acción de Bv8 el tumor puede rebasar el bloqueo de VEGF y por lo tanto Bv8 apoya los mecanismos antiangiogénicos y continua promoviendo el crecimiento tumoral y las metástasis. El péptido Bv8 explica los mecanismos de resistencia al tratamiento con bevacizumab.

Bv8=Bomina variegata peptide 8.

G-CSF=granulocyte-colony-stimulating factor.

VEGF=vascular endothelial

El sistema constituido por el péptido Bomina variegata 8, explica, en parte, los mecanismos de resistencia que aparecen al aplicar trabamientos como el bevacizumab.


Comentarios. Estas moléculas están actuando de forma interconectada como una red y no como una cascada vertical. La imagen de cascada vertical es errónea en cuando a que es más una forma de modelo explicativo en en un plano bidimensional como es el papel que en la realidad donde sus acciones pueden ser auto, yuxta o paracrinas. Desconozco de dónde viene el nombre de Bomina variegata. Otros nombres como "notch" vienen de que los investigadores veían una muesca (en español notch es muesca) en el ala de la Drosophila melanogaster y ésta muesca esta relacionada con el déficit de proteina notch y alteraciones en la vascularización del ala que como defecto producía una muesca. En realidad el porqué de ésta nomeclatura tan variopinta viene del lenguaje anglosajón y en concreto del inglés que es el medio oficial de comunicación científica. Muchas veces entiendo y sobre todo recuerdo mejor estos raros nombres, al estudiar de dónde se originan. Lo mismo me paso con el sistema de señalización Wnt que viene del inglés "Wing" que significa "ala". En realidad éste sistema de señalización los investigadores, entre ellos el Premio Nobel Harold Warmus, lo detectaron en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster)  que nacía sin un ala. El gen que regulaba el crecimiento del ala se le llamo Wingless. El gen se alteraba por una mutación debido a la integración de material genético de un virus, el virus del tumor mamario de ratón (MMTV = Mouse Mamarian Tumors Virus). El gen del virus  es el Int que es homólogo de Wing. La vía Wnt viene de la integración de Wing e Int.