Sarcomas Sinoviales

El sarcoma sinovial (SS) representa uno de los tumores malignos más frecuentes de los tejidos blandos, sumando, aproximadamente, el 8% de todos ellos. Según algunos informes, el SS no es el más frecuente en los adolescentes y adultos jóvenes, sino que lo es el rabdomiosarcoma, con el 15-20% de los casos (Weiss, 2001). El pico de incidencia está en la 3ª década (aproximadamente el 30% de los casos ocurren en pacientes de menos de veinte años), y los hombres se afectan con mayor frecuencia que las mujeres (razón alrededor de 1,2:1).

A pesar de su nombre, el sarcoma sinovial no surge a partir de tejido sinovial. Como con la mayoría de los sarcomas de partes blandas, se desconoce el tejido del que se origina el SS y tampoco están bien establecidos sus factores de riesgo; por lo tanto, no existe ninguna posibilidad de prevención.

El SS es clínica, morfológica y genéticamente distinto al resto de los sarcomas. Se caracteriza por una translocación cromosómica específica (X, 18) (p11, q11). En la última clasificación de la OMS sobre tumores óseos y de partes blandas, el SS está clasificado entre los tumores malignos de diferenciación incierta, sin correspondencia con algún tejido normal (OMS 2002). Incluso siendo típico de tejidos blandos como el músculo, el SS puede encontrarse también en vísceras, como el riñón, el pulmón y la pleura.

Los SS se clasifican en función de su aspecto morfológico como:

• SS bifásico
• SS monofásicos fusiformes
• SS monofásicos epitelioides (excepcionales)
• SS pobremente diferenciados 

Los SS bifásicos muestran células tanto fusiformes como epitelioide.  Los SS monofásicos presentan sólo el componente de células fusiformes. El SS monofásico epiteloide es idéntico en su aspecto a los adenocarcinomas (distintos de los sarcomas), de los que solo puede distinguirse mediante el empleo de técnicas diagnósticas muy especiales de genética molecular. (Aprendiendo sobre SS)

Genética molecular. Los SS se caracterizan la presencia de una translocación específica t (X, 18), que fusiona el gen SYT del cromosoma 18, con el gen SSX1 (aproximadamente 2 / 3 de los casos), SSX2 (aproximadamente 1 / 3 de los casos ) o SSX4 (casos raros) del cromosoma X. Como consecuencia de la translocación, la célula maligna sintetiza una proteína nueva detectable por una técnica especial conocida como PCR. Se han descrito casos tanto con fusiones SYT/SSX1 como SYT/SSX2. Algunos informes señalan que SYT/SSX1 se asocia con el SS bifásico. Puede que la fusión SYT/SSX1 se relacione con una mayor incidencia de metástasis, pero esto no ha sido completamente confirmado, por lo que la importancia pronóstica de la tipificación del gen de fusión es todavía incierta (Mancuso 2000, Mezzelani 2001).

Tratamiento. El enfoque del tratamiento óptimo del SS no está completamente claro. Como en otros sarcomas de partes blandas, el tratamiento estándar para la enfermedad localizada es la cirugía. La radioterapia tiene un papel en la mejora del control local después de la resección compartimental. El papel de la quimioterapia aún no está claro y la rareza de estos tumores dificulta reunir de un número adecuado de pacientes para llevar a cabo ensayos clínicos de calidad. Sin embargo, es posible afirmar que la resección quirúrgica con o sin la radioterapia adyuvante y/o quimioterapia basada en doxorrubicina e ifosfamida son los pilares actuales de tratamiento.

En cuanto al papel de la quimioterapia, es bastante sorprendente que, a lo largo de los años, se han establecido estrategias diferentes en los niños y en los adultos. Dado que es en los niños en los que se han observado tasas muy altas de respuesta a la quimioterapia, los oncólogos pediátricos han equiparado el SS al rabdomiosarcoma, considerándolo un tumor quimiosensible. Por lo tanto, los pacientes pediátricos han recibido quimioterapia adyuvante, independientemente del estadio del sarcoma, incluso después de la extirpación completa de tumores muy pequeños (Ladenstein de 1993, Pappo de 1994, y Ferrari, 1999). En cambio, en el caso de los adultos, la quimioterapia adyuvante sólo se ha utilizado en ensayos clínicos que incluían, además del SS, muchas otras variedades de sarcoma (Meta Análisis Cooperativo de Sarcomas 2997, Bergh 1999, Lewis 2000, Spillane 2000, Frustaci de 2001, y Trassard 2001 ). Sólo recientemente, los oncólogos de adultos empiezan a considerar el posible papel de la quimioterapia adyuvante para los casos de alto riesgo, es decir, cuando el tamaño del tumor es grande (Frustaci 2001, Spurrel 2005).

Un análisis multivariante retrospectivo multicéntrico coordinado por el MD Anderson Cancer Center, que incluye los resultados actualizados de la serie pediátrica, examinó la historia clínica y la estrategia de tratamiento de los niños y adolescentes con SS (Okcu 2003). La supervivencia global (OS) de los 219 pacientes fue del 80% a los 5 años, superior a la registrada en la serie de adultos, y la tasa de respuesta a la quimioterapia alcanzó el 60%, mayor que la obtenida normalmente en los sarcomas de adultos. Sin embargo, el análisis sugiere que la quimioterapia adyuvante no tuvo impacto sobre la supervivencia. La supervivencia libre de eventos (SLE) fue del 84% para los 37 pacientes sin tratamiento y el 78% entre los 122 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante (Okcu 2003).

Otro estudio del Istituto Nazionale di Tumori de Milán, con 271 pacientes, comparó los resultados clínicos, las modalidades de tratamiento y los resultados de los SS en las diferentes edades (Ferrari, 2004). No se observaron diferencias importantes en la presentación clínica, a excepción de una tendencia a un mayor tamaño de los tumores en los pacientes de mayor edad. Esto sugiere que no existen diferencias biológicas importantes según la edad. Sin embargo, existía una fuerte correlación de las tasas de supervivencia con los grupos de edad y el uso de la quimioterapia. La supervivencia libre de metástasis (MFS) fue del 60% en los pacientes que recibieron quimioterapia y el 48% en aquellos que no recibieron el tratamiento. Asimismo, la MFS pasó del 69% al 53% y al 43% entre las cohortes de 0-16 años (78% recibieron quimioterapia), 17-30 años (21% quimioterapia) y > 30 años (15%, quimioterapia) , véase la Figura 5 (Ferrari, 2004). Por supuesto, este análisis retrospectivo no puede interpretarse como una demostración formal de la eficacia de la quimioterapia adyuvante en las SS, pero no obstante, sugiere que tiene un papel.

La respuesta a la quimioterapia del sarcoma sinovial parece equiparable a la de la mayoría de los sarcomas de partes blandas típicos de los adultos; mientras que, en los niños, se asemeja más a la de los tumores de células pequeñas y redondas, como el rabdomiosarcoma o sarcoma de Ewing. La tasa de respuesta a la quimioterapia es, en efecto, aproximadamente el 60% para el sarcoma sinovial, menos del 40% para los sarcomas de partes blandas de adultos y del 80% para el rabdomiosarcoma. 

Aunque puede ser cierto que los resultados clínicos desfavorables afecten más a los adultos que a los niños y que la edad, per se, constituya un factor pronóstico para los sarcomas de partes blandas, es poco probable que la biología del SS sea esencialmente diferente en los adultos respecto a los niños. Por lo tanto, no hay razón para tratar la misma enfermedad en la misma fase de maneras diferentes según la edad del paciente.

Un análisis más detallado proviene de los Grupos Cooperativos pediátricos italiano y alemán, en los que se revisaron retrospectivamente los datos de 150 pacientes con SS resecado (Bertolt Brecht, en prensa). Los datos de este estudio no aportaron datos relevantes sobre el papel de la quimioterapia adyuvante, dado que muy pocos la recibieron. Sin embargo, identificó un subgrupo de pacientes con riesgo muy bajo de desarrollar metástasis: solo cuatro recidivas locales no metastásicas se observaron con tumores <5 cm. 

Los datos anteriores fueron tenidos en cuenta en el desarrollo del protocolo del recientemente creado Grupo Europeo de Estudio del Sarcoma Pediátrico. El protocolo europeo, en primer lugar, está específicamente diseñado para sarcomas de tejidos blandos distintos del rabdomiosarcoma. Este protocolo va a reclutar pacientes en toda Europa. Se fundamente en las experiencias anteriores con SS pediátricos (que lo asemejaban al rabdomiosarcoma y, por lo tanto, empleaban la quimioterapia adyuvante) y las experiencias en adultos (donde la quimioterapia adyuvante con ifosfamida y doxorubicina se usó poco). La quimioterapia se omitirá en el grupo I del IRS (pacientes con tumores menores de 5 cm), mientras que para los otros subgrupos se emplea una quimioterapia intensiva compuesta por doxorrubicina e ifosfamida (Ferrari, 2005).

Cáncer de endometrio y quimioterapia.

La mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio debutan como estadios iniciales. La mayoría de éstas pacienters estan curadas tras el tratamiento quirúrgico. Hay un subgrupo de pacients que estando en estadíos iniciales tienen un riesgo de recidiva intermedio-alto. Tradicionalmente para éste subgrupo, el tratamiento adyuvante es la radioterapia. Múltiples estudios, no avalan una mejoría en la supervivencia, para este subgrupo de pacientes, cuando son tratadas con cirugía seguida de radioterapia. Los tratamientos con quimioterapia, en los estadios inciales, son experimentales, pero cada vez hay más evidencia de que el tratamiento con quimioterapia es una opción para ellas.(Medscape 2010).

Aproximadamente el 15% de las pacientes se presentan en estadios avanzados en el momento del diagnóstico y se consideran de alto riesgo para recurrencia (>25%). El tratamiento quimioterápico es un estándar para este subgrupo. Cuando las pacientes con cáncer de endometrio estan en estadios avanzadas también evaluamos la posibilidad de tratamiento hormonal. 

En las pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente, no subsidiarias de tratamientos hormonales, el tratamiento con quimioterapia es una opción, que ya se ha evaluado en diferentes estudios y que apoyan su uso. El cisplatino y la combinación de cisplatino con adriamicina fueron de las primeras en mejorar los resultados de supervivencia global. El estudio GOG 177 demostró que la combinación de tres drogas (paclitaxel, adriamicina y cisplatino) era superior en tasas de respuesta a la combinación de cisplatino con adriamicina. Desafortunadamente el triplete era más tóxico. Las respuestas obtenidas con el triplete eran parciales. Como en éste grupo de pacientes, el objetivo terapéutico es la paliación, se considera que el triplete de quimioterapia no era más óptimo que el doblete

El doblete de paclitaxel con carboplatino es una combinación con la que la comunidad de oncólogos tenemos una larga experiencia, sobre todo por la tolerabilidad y eficacia demostrada en el tratamiento del cáncer de ovario. Aunque éste esquema no ha sido testado en cáncer de endometrio en estudios fase III podemos decir que hay varios estudios fase II que avalan su uso en esta enfermedad con tasas de respuesta que alcanzan el 40-63%. 

Tabla 1. 

Ref.	Nº	Estadio	Régimen	SLP  5 años
Randall GOG 122	386	III/IV	DC WAI	50a 38a
Maggi Italian Group	340	I-III	CDCy PEBRT	63 63
Susumu JGOG	385	I-III	CDCy PEBRT	82 84
Hogberg NSGO/EORTC	372	I-III	Multiple PEBRT	79a 72a
HomesleyGOG 184	552	III/IV	PEBRT + DC PEBRT + DCP	3-year, 62 3-year, 64

En la práctica se recomienda incluir a éstas pacients dentro de protocolos de ensayos clínicos. No todas las pacientes reunen condiciones para entrar en ensayos clínicos y no todos los hospitales disponemos de la  opción de incluir a nuestras pacientes en ensayos clínicos. Para pacientes en estadios iniciales de alto riesgo valoramos la opción de quimioterapia en sandwich con radioterapia y usando esquemas de tratamiento quimioterápico con paclitaxel carboplatino (tres ciclos/radioterapia/tres ciclos) y posterior observación. En pacientes con más carga tumoral se opta por el mismo esquema pero secuencial con radioterapia (seis ciclos seguido de radioterapia) y posterior observación. En pacientes con enfermedad avanzada metastásica optamos por paclitaxel carboplatino, sí no lo ha recibido previamente, o cisplatino adriamicina, ambos por seis ciclos. Optamos por segundas líneas siempre y cuando la paciente reuna condiciones para tratamiento quimioterápico y proponemos tratamiento con topotecan.

Como en terapéutica se está constantemente intentando una mejoría continua, en el futuro próximo debemos seguir y revisar los resultados de algunos de los siguientes estudios:

Estudio GOG 249. A Phase III Trial of Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Cuff Brachytherapy Followed by Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapy in Patients with High-Risk, Early-Stage Endometrial Carcinoma. Este estudio se activó en el año 2009 y sus resultados apareceran pasados 6 años. El esquema de quimioterapia de la rama experimental es paclitaxel 175mg/m2 iv 3 h. + carboplatio AUC6 por 3 ciclos.

Estudio GOG 258. A Randomized Phase III Trial of Cisplatin and Tumor Volume Directed Irradiation Followed by Carboplatin and Paclitaxel vs. Carboplatin and Paclitaxel for Optimally Debulked, Advanced Endometrial Carcinoma. También se activó en el 2009 y sus resultados saldrán dentro de 5-6 años. 

Estudio GOG 261: A Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Ifosfamide Plus Paclitaxel in Chemotherapy-Naïve Patients with Newly Diagnosed Stage I-IV, Persistent or Recurrent Carcinosarcoma (Mixed Mesodermal Tumors) of the Uterus.Su objetivo primario es saber sí la combinación de paclitaxel carboplatino no es inferior a la combinación de paclitaxel ifosfamida. 

Estudio GOG 86P. A three arm randomized phase II study of paclitaxel/carboplatin/Bevacizumab, paclitaxel/carboplatin/Temsirolimus and Ixabepilone/carboplatin/ Bevacizumab as initial therapy for measurable stage III or IVA,, stage IVB, or recurrent endometrial cancer. 

Estudio del RTOG. Comparison of Radiation Therapy With or Without Combination Chemotherapy Following Surgery in Treating Patients With Stage I or Stage II Endometrial Cancer

Cáncer de cervix uterino avanzado o recurrente

El estudio del grupo japonés que se ha presentado en el Congreso Americano de Oncología Clínica, celebrado en Chicago, confirma que para el grupo de pacientes con cáncer de cérvix uterino avanzado o recurrente, el tratamiento con paclitaxel + carboplatino, en administración ambulatoria no es inferior, en términos de supervivencia, al esquema de paclitaxel + carboplatino en régimen de hospitalización. La administración de paclitaxel en perfusión de 24 horas requiere ingreso hospitalario. La administración de paclitaxel en perfusión de 3 horas no requiere hospitalización (Estudio Japonés. JCOG0505)

Este grupo de pacientes tiene de entrada un mál pronóstico. El tratamiento con platinos supuso un avance para éste estadio de la enfermedad. Se desarrollaron esquemas de combinación con otros fármacos con la intención de mejorar los resultados de la monoterapia con cisplatino. Estos esquemas incluyeron combinaciones de cisplatino con ifosfamida o con topotecan o con paclitaxel. Realmente el esquema que suspuso una mejoría en supervivencia global con respecto a cisplatino  en monoterapia fue la combinación de cisplatino + topotecan. Cisplatino con topotecan, tal y como se desarrollo en el estudio GOG 179, es un esquema de administración de topotecan en tres días, con ciclos que se administran cada 21 días. Estudios posteriores como el GOG 204 compararon el esquema, que para el grupo americano era estándar (paclitaxel + cisplatino, con administración en 24 horas de paclitaxel), con otros esquemas de combinación con cisplatino que incluían combinaciones con topotecan, gemcitabina, vinorelbine. No hubo diferencias en supervivencia global de un tratamiento con respecto a otro pero sí hubo diferencias en el perfil tóxico de cada esquema de tratamiento.

 

La combinación de paclitaxel y carboplatino es más fácil de manejar de forma ambulatoria y la paciente sólo tiene que venir una vez cada 21 dias para administrar un ciclo completo. De todas formas la combinación de paclitaxel + carboplatino no está exenta de toxicidad. Tiene neuropatía periférica, dolores osteomusculares y toxicidad hematológica. Es una combinación alopeciante. La mayoría de las pacientes lo toleran bien. Este estudio fase III japonés apoya el uso de ésta combinación que en la práctica es de uso habitual y bastante manejable.  El estudio GOG 227C explora la combinación de quimioterápia con anticuerpor monoclonales, en concreto con bevacizumab en un intento de mejorar los resultados obtenidos solo con quimioterapia. Bevacizumab es un fármaco interesante en cáncer de cuello uterino avanzado pero que aún no tiene indicació estándar en esta enfermedad.

Proteína de la muerte programada y cáncer. PD-1

La PD-1, del inglés  "Programmed Death-1", es una de esas proteínas que hace que nuestro sistema inmune, no elimine a las células tumorales malignas, y por lo tanto el bloqueo de ésta proteina sería una diana con potencial terapéutico para tratar procesos oncológicos. Actualmente se estan desarrollando fármacos contra esta proteína y sus ligandos, y aunque estan en sus fases inciales, es interesante por el posible impacto y potencial control del cáncer (N Engl J Med. 2012). Los anticuerpos dirigidos contra PD-1, producen respuesta en aproximadamente uno de cada 4-5 pacientes con cáncer de pulmón no mícrocítico, melanoma y cáncer renal.

En la bioquímica del cáncer y sus interacciones con el sistema inmunológico estan cobrando, cada día más importancia, esta serie de proteinas involucradas en el control de la vida celular que interactuan con el sistema inmunológico. En el tratamiento del cáncer se han buscado explicaciones al por qué, cuando nuestras células se malignizan y cambian su configuaración y propiedades, no son eliminadas por nuestro propio sistema inmunitario. Es curioso que tengamos un sistema inmuinológico tan complejo y nos falle en eliminar células y clones celulares malignos que no deberían aparecer, o no deberian perdurar y mucho menos autoperpetuarse.

Uno de los fármacos en desarrollo es el BMS-936558 (Clinicaltrials.org). Hay en marcha estudios fase II y hay interés en la industria farmacéutica por empezar los estudios fase III. Uno de los hallazgos preliminares que sorprende con éstos fármacos, que son del grupo de los anticuerpos monoclonales, es la duración de la respuesta que en muchas ocasiones supera el año.

En los temas de oncología molecular y descubrimiento importantes en medicina suelo hacer referencia a los Premios Nobel, y es que el año pasado recibieron este premio, en Fisiología o Medicina, tres expertos, de los cuales dos han trabajado en el descubrimiento de los mecanismos de activación del sistema inmune innato. La inmunoterapia es una vía terapéutica que es ya una realidad en la práctica clínica, con los anticuerpos monoclonales, y que va a seguir progresando en los próximos años.(Video.Premios Nobel 2011)

PD-1 es una proteína que actua como receptor, proteinas transmembrana, que esta en la membrana de los linfocitos T activados.Uno de los ligangdos de PD-1, es PD-L1 que juega un papel central en la capacidad de las células tumorales para evadir el sistema inmune. El bloqueo de las interacciones entre PD-1 y PD-L1 cambia la función inmune in vitro y media la actividad antitumoral de modelos preclínicos.

La unión de PD-L1 a su receptor PD-1 produce una señal en los linfocitos T que media la activación y producción de interleukina 2 y la proliferación de células T.

ALK y cáncer de pulmón.

¿Qué es ésto de ALK y qué relación tiene con el cáncer de pulmón?. ALK son siglas en inglés de Anaplastic Lymphoma Kinasa, para entendernos, es una proteína con función kinasa que se descubrió en un tipo de linfoma conocido como anaplásico (Gene 2012). El gen que controla la síntesis de ésta proteina esta localizado en el cromosoma 2, que por ende se denomina gen ALK. La proteína que codifica ese gen es la proteina ALK que funciona como receptor de tirosin kinasas, perteneciente a la superfamilia de receptores de insulina. Esta proteína juega un papel importante en el desarrollo del cerebro.

El gen ALK se encuentra reagrupado, mutado y amplificado en una serie de tumores como los linfomas anaplásicos de células grandes, el neuroblastoma y el cáncer de pulmón no célula pequeña. Los reordenamientos de gen crean genes de fusión que estan involucrados en la tumurogénesis. Se conocen diferentes reordenamientos. Por ejemplo reordenamiento del gen ALK con otro gen dentro del mismo cromosoma, el cromosoma 2, ALK/EML4, ALK/RANBP2, ALK/ATIC. Otros reordenamientos se producen con material genético de otro cromosoma diferente del 2. Por ejemplo reordenamientos con el cromosoma 3, como el ALK/TFG. También se conocen reordenamientos con material de otros cromosómas, 5, 10,17,19, e incluso con el cromosoma X.

En el año 2007, la actividad tirosin kinasa de ALK se describió como diana terapéutica para el cáncer de pulmón no microcítico. La tratamiento diana fue el crizotinib, un inhibidor de la actividad ALK tirosin kinasa. La FDA aprobó el uso del mediamento crizotinib en un tiempo record. La droga fue aprobada junto con un test de detección de paciente elegibles para dicho tratamiento.(Front Oncol 2012). Sin embargo al mismo tiempo que observabamos los beneficios del crizotinib, rapidamente empezaron a describirse las resistencias adquiridas a dicho fármaco, razón por la cual se empiezan a desarrollar la segunda generación de inhibidores de ALK tirosin kinasa.

¿Qué se consigue con éste fármaco en cáncer de pulmón?. Suelen responder un 50-60% de los pacientes que tienen gen de fusión ALK. La duración de esa respuesta no va más alla de 42 a 48 semanas y el coste por año de tratamiento ronda los 100.000 dolares.(NCI 2011). Por otro lado no esta exento de efectos secundarios y además su uso no esta aprobado en todos los países. También desconocemos la regulación de las Comunidades Autónomas respecto al uso de éstos fármacos.

Internet y pacientes con cáncer

El Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Infanta Sofia de San Sebastian de los Reyes de Madrid, acaba de publicar un estudio sobre el uso de internet por los pacientes oncológicos, como método de encontrar información sobre su pronóstico y tratamiento. Los autores se preguntan sí deberíamos los oncólogos recomendar, a los pacientes,  paginas web seguras (Ann Oncol 2012)

El estudio se realiza a través de cuestionarios entregados tanto al paciente como a sus familiares. El objetivo del estudio pretende entender o averiguar sí la información que obtiene el paciente o familiares es útil o no. 

Entre los resultados destacan el bajo uso que los pacientes hacen de internet (23% de los pacientes y 58% de los familiares). Lo que los pacientes buscan es fundamentalmente información acerca del cáncer y ésta información fue útil para el 61% de los pacientes. El 22% de los pacientes comentaron su búsqueda con los médicos. Los autores recomiendan instruir a los pacientes para que reciban una información fiable on line.

En la actualidad la información no es problema, la tenemos por muchos medios diferentes, y la expansión de las nuevas tecnología produce un crecimiento casi exponencial de la información. El problema es cómo se interpreta la información, qué filtros se utilizan para evaluarla, quien utiliza la información... etc. En la práctica clínica hay pacientes, la mayoría, que preguntan por medicinas alternativas, otros por posibles opciones en otros hospitales y los menos, pero que subjetivamente me parecen que van en aumento, son los que preguntan especificamente por un fármaco en concreto. La difusión continua de información sobre novedades terapéuticas en oncología llega a los pacientes/familiares y se interpreta como algo con unas expectativas, muchas veces superiores, de las que en realidad tiene.

El Dr. Robert S. Miller del Johns Hopkins Cancer Center es un ávido usuario de Twitter con más de 1600 seguidores. En una entrevista que se la ha realizado recientemente en el Congreso Americano de Oncología de junio de 2012, comenta que nosotros, como oncólogos, no podemos ignorar estos debates, o asumir que los medios de comunicación sociales actuales, redes sociales incluidas, es sólo una mera curiosidad. Probablmente más en Estados Unidos que en nuestro medio, los pacientes utilizan los medios sociales de comunicación ligados a internet como forma de información para obtener conocimiento, remedios y alivio de su problema oncológico. Hay que destacar que, sobre todo los pacientes, esperan la conexión de los profesionales como parte de éste diálogo. Evidentemente éstas herramientas necesitan de profesionales con autoridad que contribuyan a reducir los riesgos y falsas expectativas (The How & Why of Twitter).

Cáncer de cérvix.

Tras la intervención quirúrgica de una paciente con cáncer de cuello uterino tenemos dos opciones importantes a tener en cuenta en función del riesgo que presente la paciente. Las pacientes de bajo riesgo no requerirían más tratamiento. La pacientes de alto riesgo, estadio IB-IIB esta indicado, como estándar de tratamiento, la combinación de quimio-radioterapia con cisplatino semanal a dosis de 40 mg/m2/semana. 

El Dr.Sehouli y cols., del  Departamento de Ginecología del Hospital Universitario Charité de Berlin ha publicado un estudio fase III (estudio NOGGO-AGO Intergroup) en el que compara la combinación de paclitaxel y carboplatino cada 21 dias x cuatro ciclos previos a radioterapia con el tratamiento estándar con cisplatino. El objetivo fue la supervivencia libre de progresión. No hubo diferencias en el objetivo primario pero la toxicidad fue distinta. La combinación de quimioterapia, paclitaxel + carboplatino produce más neutropenia severa, alopecia, mucositis, síndrome mano pie, artralgias y mialgias. Los autores concluyen que el perfil de toxicidad y tolerabilidad favorecen a la combinación de paclitaxel-carboplatino previa a radioterapia aunque hay que valorar con el paciente que va a padecer más neurotoxicidad y alopecia. También refieren que en el grupo de tratamiento con cisplatino hay más abandonos. Por último recomiendan más el tratamiento de combinación con paclitaxel + carboplatino para cuando se prevee que la radioterapia se va a demorar por otras causas (Ann Oncol. 2012).

Realmente no me sorprenden los resultados de éste estudio. Lo que si me sorprende son las conclusiones a las que llegan. Estoy habituado a manejar a estas pacientes y en la práctica el número de abandonos en las pacientes que estan recibiendo de forma adyuvante quimioradioterapia con cisplatino semanal es mínimo por no decir nulo. Por otro lado cuando usamos el esquema de paclitaxel carboplatino para pacientes con otros cánceres (habitualmente de ovario), la neuropatía es un problema importante, también los dolores musculares y no hay que descartar reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel. Por supuesto la alopecia es habitual con paclitaxel carboplatino y practicamente despreciable en caso de usar cisplatino. Por otro lado es un tema bien conocido, que no es recomendable retrasar el tratamiento radioterápico. En la práctica el tratamiento radioterápico se retrasa más por problemas de sobrecarga asistencial que por razones técnicas.

Graviola y cáncer.
 

En la práctica clínica muchos pacientes y familiares buscan información para encontrar remedios y medicinas que puedan mejorar las expectativas de los pacientes con cáncer. Hay estudios en oncología pediátrica donde los padres de los pacientes de una u otra forma han buscado remedios fuera de los recomendados por la medicina con la intención de curar, mejorar o aliviar las dolencias que padecen los pacientes con cáncer, tanto por su propia enfermedad, como por los efectos secundarios debidos a los propios tratamientos. Es agradable compartir con los pacientes sus inquietudes y reconozco mi desconocimiento sobre productos alternativos o propuestos por medicinas alternativas.

El Dr. Barrie Cassileth del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York es un reconocido experto en estudiar los tratamientos propuestos por medicinas alternativas. En la publicación de Oncology de 2008 cuyo título es  "Complementary therapies, herbs, and other OTC agents", hace referencia a la Graviola y reconoce, según estudios in vitro, que tiene efectos anticancerigenos pero que en realidad no se ha estudiado en humanos y recominda precaución ya que no hay evidencia de su seguridad y eficacia. (Oncology 2008) 

Personalmente he conocido el producto etiquetado como "Graviola" a través de familiares de un paciente que me entregaron un folleto para revisarlo. En España se consigue éste producto como complemento alimenticio con Registro Sanitario Español, según consta en su propoganda. Como producto es un extracto de una fruta, científicamente conocida como annona muricata. En una breve revisión bibliográfica realizada en PubMed, podemos identificar un  estudio llevado a cabo por el Departamento de Tecnología y Ciencia Alimentaria de Virginia, USA. Se trata de un estudio in vitro en el que observan propiedades antitumorales de la Graviola contra células de cáncer de mama (Nutr Cancer. 2011). El extracto de la Graviola reduce la expresión de EGFR, induciendo apoptosis en la línea celular MDA-MB-46. En otro estudio más reciente, (Cancer Lett. 2012), los autores también han evaluado éste producto en líneas célulares de cáncer de páncreas. No hemos encontrado estudios en líneas celulares de cáncer de vejiga ni de tumores del aparato genitourinario.

En otra reciente publicación de la Sociedad Farmacéutica Japonesa, los autores identifican algunos de  los principios activos que continen éste grupo de plantas, pertenecientes a la familia de las annonaceas. Aislan dos moléculas con propiedades alcaloides, una de ellas conocida como annonamina. Varios autores correlacionan el consumo de las hojas de éstas plantas con la aparición de síndromes parkinsonianos atípicos. Estos síntomas fueron descritos en poblaciones de la isla caribeña de Guadalupe, donde el consumo, sobre todo de annona muricata, es bastante frecuente (Chem Pharm Bull (Tokyo), 2012). De todas formas hay interés en elucidar qué compuestos contine ésta planta. De hecho el Departamento de Toxicología Molecular de la Universidad de Hiroshima ha aislado tres nuevas moléculas de esta planta que se añaden a las 14 moléculas que ya se conocían (J Nat Med. 2012). 

Hay que tener en cuenta que la Graviola es un extracto de una planta, no conocemos la mezcla de productos químicos que hay en ese extracto y por lo tanto podemos encontrar resultados contradictorios, en unos casos reducción de la expresión de determinadas proteínas involucradas en la tumorogénesis y otros casos no. De todas formas al no tener estudios clínicos la reomendacion es no utilizarlos hasta que haya informes más concluyentes sobre qué sustancias contiene la Graviola y qué efectos tienen. Simplemente por el hecho de no conocer el perfil de seguridad y eficacia, su uso no debe recomendarse en ningún paciente. En base a la revisión realizada uno de los efectos que pueden aparecer por el consumo de éstas sustancias serían alteraciones neurológicas que remedarían a un síndrome parkinsoniano.