lunes, 4 de marzo de 2013

Tumor fibroso solitario (TFS). Búsqueda de dianas terapéuticas




Como se comentó en un post previo (Oncoleon 2012), el tumor fibroso solitario es un tumor raro, a menudo grande, de origen mesenquimal, derivado de tejidos blandos. Su localizacion más frecuente es la pleura aunque actualmente los patólogos estan reordenando el diagnóstico de Hemangipericitoma/Tumor fibroso solitario. Según la nueva reclasificación actual, los Tumores fibrosos solitarios extratorácicos son más frecuentes que los que se localizan intratorácicos. Pueden ser benignos y malignos.  A nivel torácico, el 80% son graduados como benignos en el momento del diagnóstico. El tratamiento es la resección quirúrgica. aproximadamente dos tercios de los que son malignos vuelven a recurrir tras cirugía. Se han descrito TFS en cualquier parte del organismo.

Se ha publicado dos estudios en Nature Genetics que implican la fusión entre dos genes el NAB2 y el STAT6, implicados en el desarrollo de éste tumor.

   
El primer estudio de A. Chinnaiyan de la Universidad de Michigan (Nature Genetics 2013)) analiza la secuencia del exoma y el transciptoma de un paciente con Tumor Fibroso Solitario. Es una mujer de 44 años con un SFT de meninge diagnosticado de 2002 con masa cerebral localizada tanto en el cerebro como en el área espinal. La paciente fue incluida en un Progrma de Secuenciación Oncológica de Michigan  (MI-ONCOSEQ) que buscaba la secuenciación genómica tumoral y determinar mutaciónes "conductoras" en una varidad de cánceres. La morfología de las células tumorales fueron tipicas del SFT y la tinción fue positiva para el factor de adhesión CD34, que es típico de éste cáncer.

La siguiente secuenciación estudió las diferencias entre las células normales y las tumorales objetivando un total de 14 mutaciones no sinónimas en el genoma tumoral y ninguna de ellas eran genes habitualmente mutados en cáncer

La secuenciación del transcriptoma RNA en el tumor fue balanceada con las células normales mostrando que la mayoría de las aberraciones en el tumor correspondían a la fusión entre los genes NAB2 y STAT6 del cromosoma 12. En el cromosoma normal, estos genes estan adyacentes y son transcritos en direcciones opuestas. Los investigadores estudiaron despues los transciptomas de un total de 27 casos de TFS de diferentes sitios anatómicos y encontraron la misma fusión genética

Ambos genes codifican factores de transcripción. El produtos proteico de NAB2 actua en el núcleo controlando la tanscripción e induciendo una respuesta precoz de crecimiento proteico. El STAT6 codifca un activador de transcripción que es activado por citoquinas y factores de crecimiento. El análisis por inmuinoblot mostró que los produtos proteicos de NAB-STAT6 eran expressados por células tumorales



En el segundo estudio de M. Meyerson del Dana-Farber de Boston (Nature Genetics 2013) secuenciaron el exoma completo de 17 pacientes con Tumor Fibroso Solitario y lo compararon con DNA de pacientes normales. La media de mutaciones somáticas no sinónimas fue de 22.5. El reordenamiento resultatante de la fusión de genes NAB2 y STAT6 se observaron en siete de los 17 tumores. Meyerson y cols postularon que estas mutaciones estaban causadas por inversión de parte del cromosoma 12  que atrae genes de la misma orientación.

El estudio por PCR de las regiones del DNA tomadas de 48 individuos afetados de Tumor Fibroso Solitario mostarron que la fusión NAB2-STAT6 estaba expresada en el 55% (29) de los casos . Se identificaron 7 variantes de fusiones. Esta fusión genética no se observó en otros tipos tumorales

Teniendo en cuenta éstos datos se sugiere que la fusión entre los gnes NAB2 y STAT6 es una mutación frecuentemente "driver" del Tumor Fibroso Solitario y que los inhibidores de STAT6 pueden ser efectivos en recurrencia y casos malignos de éste tumor que tienen pocas expectativas con cirugía.

En esta entidad no hay un tratamiento estándar fuera del quirúrgico para las lesiones localizadas. En la literatura hay a lo sumo series de casos y experiencias con casos individuales aplicando adriamicina, temozolomida + bevacizumab, sorafenib, imatinib pero estudios con posibles dianas que frenen STAT6 no encontramos. ¿Qué inhibidores de STAT6 conocemos?. Es curioso que leyendo un caso de esofagitis de células eosinofílicas demos con un inhibidor, muy conocido de STAT6,  el omeprazol. (PLoS One 2012).


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