El Índice de Modulación del Crecimiento, (Grow Modulation Index, GMI) es el ratio entre el tiempo a la progresión (TTP) y el número de líneas de tratamiento que ha recibido el paciente (TTPn). Éste índice se considera hoy una medida de la actividad del tratamiento en estudios fase II. Se ha realizado un análisis retrospectivo y se ha evaluado su eficacia en 279 casos de sarcomas de partes blandas tratados con trabectedina a 1.5 mg/m2 en infusión de 24 horas cada 3 semanas. Un GMI > 1.33 se considera un signo de actividad en estudios fase II.(Ann Oncol 2012)
Los sarcomas de tejidos blandos (STT) son un grupo heterogéneo y poco frecuente de neoplasias. A pesar del control local de la enfermedad, el 50% de los pacientes presenta enfermedad avanzada o metastática. En este contexto, la quimioterapia basada en doxorubicina e ifosfamida es la principal alternativa de tratamiento con una mediana de supervivencia descrita de 11-15 meses. La trabectedina es el primer fármaco que ha demostrado actividad antitumoral en pacientes adultos con STT que no han respondido a doxorubicina e ifosfamida. La posología recomendada es de 1,5 mg/m2 en perfusión intravenosa de 24 horas por vía central o periférica.
Los STT pueden afectar a cualquier parte del organismo pero principalmente se presentan en las extremidades (60%). Otras localizaciones frecuentes son la parte posteriorde la cavidad abdominal (retroperitoneo) (20%), el tronco (10%) y la cabeza y el cuello (10%). La afectación a nivel de órganos es poco frecuente, a excepción de los tumores de la estroma gastrointestinal (GIST).
El estadio en el diagnóstico, junto con el grado histológico, se consideran los principales factores pronóstico de los STT con una supervivencia a 5 años del 90%, 70%, 50% y 10-20% para los estadios I, II, III e IV, respectivamente2. Se ha descrito una mediana de supervivencia en pacientes con estadio IV de 11-15 meses, pero se ha observado que entre un 5% y un 8% de estos pacientes pueden sobrevivir libres de enfermedad hasta 10 años.
Presentación clínica y diagnóstico
La mayoría de STT aparecen de manera espontánea y no tienen ninguna causa identificable. Los síntomas clínicos en el diagnóstico son inespecíficos. A menudo se manifiestan como una masa tumoral localizada y asintomática cuyo tamaño depende de su localización. La progresión de la enfermedad es local, con invasión de las estructuras vecinas y posible diseminación en tejidos adyacentes. El diagnóstico inicial de enfermedad metastática no esfrecuente pero entre el 30% y el 50% de los pacientes que debutan con enfermedad localizada evolucionan a enfermedad avanzada no operable o metastática (principalmente a
pulmón e hígado) al cabo de 2-3 años del diagnóstico. Se tiene que sospechar de STT ante una lesión palpable. El diagnóstico patológico (biopsia por punción o incisión) es fundamental para establecer y definir el plan de tratamiento. Se recomienda que el diagnóstico se realice en centros especializados con cirujanos
experimentados en el abordaje terapéutico de STT.
Epidemiología
Los STT son ligeramente más frecuentes en hombres que en mujeres y afectan a personas de todas las edades, incluyendo niños y adolescentes. Constituyen entre el 0,6% y el 1% del total de tumores malignos en adultos y el 15% en niños. Se estima que la incidencia anual de STT en Europa es de 1-3 casos por cada 100.000 habitantes12, pero esta cifra varía según los grupos de edad. No se dispone de datos de incidencia global de STT para el conjunto de Cataluña, pero de acuerdo con los datos del registro de la International Agency for Research on Cancer (IARC), que analiza conjuntamente las neoplasias de nervios periféricos y
neoplasias de partes blandas, la incidencia anual de STT (1998-2002) fue de 2,9 y 3,1 por cada 100.000 hombres y mujeres, respectivamente, en la provincia de Tarragona; y de 4,1 y 2,3 por cada 100.000 hombres y mujeres, respectivamente, en la provincia de Gerona. En el conjunto del Estado español, en el año 2006 se registraron un total de 475 defunciones (254 hombres y 221 mujeres) por causas relacionadas con neoplasias de nervios periféricos y neoplasias de partes blandas conjuntamente
Tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos
El tratamiento de los STT requiere la atención de un equipo experimentado y multidisciplinar de profesionales en centros especializados12. Las opciones actuales de tratamiento incluyen la cirugía, radioterapia y quimioterapia de acuerdo con el grado, el estadio de la enfermedad y la presencia de metástasis.
Los STT avanzados o metastáticos a menudo son tratados con quimioterapia. En la mayoría de casos, la quimioterapia se administra con intención paliativa para reducir el tamaño del tumor, disminuir la sintomatología y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes. En la actualidad, en el Estado español hay disponibles un total de 8 agentes anticancerosos en el contexto de STT. En concreto se trata de la doxorubicina, epirubicina, ifosfamida, dacarbacina, melfalán, vincristina, imatiniba y sunitinibb.
Los únicos agentes que han demostrado tasas de respuesta superiores al 20% han sido la doxorubicina, el epirubicina y la ifosfamida, todos en monoterapia, siendo la doxorubicina el fármaco con las tasas más altas (15%-35%). Diversos ensayos clínicos han comparado la eficacia de la doxorubicina con el epirubicina1 y con la ifosfamida. De acuerdo con los resultados, el epirubicina es menos cardiotóxico que la doxorubicina pero presenta tasas de respuesta inferiores. Con respecto a la ifosfamida, se han observado tasas de respuesta similares a las de la doxorubicina pero presenta un riesgo más elevado de aparición de acontecimientos adversos.
La doxorubicina en monoterapia se considera el tratamiento de elección en Europa enpacientes con enfermedad avanzada o metastática. No obstante, en ocasiones se utiliza también combinada con ifosfamida, especialmente en los EE.UU5. La ifosfamida en monoterapia es el tratamiento de segunda línea en pacientes que no han respondido a doxorubicina o de primera línea en aquellos en quien no está indicada.
Diversos grupos cooperativos han estudiado también el papel del tratamiento combinado en pacientes con STT avanzado y/o metastático. Según un metanálisis de la Cochrane, eltratamiento combinado permite obtener tasas de respuesta superiores a las de la doxorubicina en monoterapia, pero esta mejora se considera marginal. Por otra parte, el tratamiento combinado no mejora la supervivencia global y aumenta el riesgo de aparición de efectos adversos. Se ha estudiado también el papel de la gemcitabina en monoterapia o combinada con docetaxel20 y otros citostáticos con resultados más o menos favorables1. No obstante, la indicación no ha sido aprobada por la Food and Drug Administartion (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA).
Trabectedina
La trabectedina (Yondelis®) es un agente anticancerígeno aislado de Ecteinascidia turbinata, un organismo de origen marino. Químicamente pertenece al grupo de las ecteinascidinas, un subgrupo de compuestos con estructura tetrahidroisoquinolina que interacciona con el surco menor de la molécula de ADN. Se desconoce su mecanismo exacto de acción pero ha demostrado actividad en una amplia gama de cánceres,incluyendo sarcomas, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario y melanoma. Fue aprobada por la EMEA, bajo condiciones excepcionales, en septiembre de
2007 para el tratamiento en monoterapia de pacientes con STT adelantado que no hayan
respondido a antraciclinas e ifosfamida o en quienes estas no estén indicadas. Previamente había recibido designación como medicamento huérfano para esta misma indicación. Los datos de eficacia disponibles provienen principalmente de un ensayo clínico aleatorizado de fase II no publicado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma en progresión o recaída después del tratamiento con antraciclinas e ifosfamida. Previamente se había evaluado el papel de la trabectedina en 3 ensayos clínicos de fase II
no comparativos. El análisis conjunto de los 3 estudios sugirió la mayor eficacia de la trabectedina en liposarcomas y leiomiosarcomas por comparación a otros tipos histológicos. Los resultados fueron presentados a la EMEA pero se consideraron insuficientes para la obtención de la autorización de comercialización.
La trabectedina es un fármaco de uso hospitalario que se presenta en viales de 0,25 mg (CNM 659927) y 1 mg (CNM 659928) con pulso para reconstitución y un precio de adquisición (PVL, IVA incluido) de 551,2 € y 2.073,8 €, respectivamente. La dosis recomendada es de 1,5 mg/m2 por perfusión intravenosa (preferentemente por vía central) de 24 horas cada 3 semanas. De acuerdo con las indicaciones de la ficha técnica (apartado 6.6 de Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) el volumen final de
la bolsa de perfusión tiene que ser ≥ 500 ml si se administra por vía central o≥ 1.000 ml si se administra por vía periférica. Este volumen no es compatible con las bombas de perfusión portátiles disponibles en el mercado y por este motivo se ha estado administrando a pacientes ingresados. No obstante, con fecha de 27 de marzo de 2009, la Comisión Europea aprobó la modificación de la ficha técnica de la trabectedina. De acuerdo con esta, la trabectedina puede disolverse en un volumen total de perfusión de ≥ 50 ml cuando se administre por vía central, ahora sí compatible con las bombas de perfusión portátiles. La modificación no afecta al volumen de perfusión cuando la administración se haga por vía periférica (comunicación personal PharmaMar el 30 de marzo de 2009).
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