Neutropenia febril

I) Criterios para el diagnóstico.

La importancia de la neutropenia en pacientes que estan recibiendo tratamiento antineoplásico es el riesgo de infecciones graves que tiene éstospacientes. Fue por primera vez reconocido hace más de 30 años.

Definición de neutropenia:Se define por neutropenia un valor absoluto de neutrófilos menor de 1500/mm³. Su severidad varía:

Leve…………  1.000 y 1500 polimorfonucleares/ mm³

Moderada…...   500 y 1.000 polimorfonucleares/ mm³

Severa……….  <500 polimorfonucleares/ mm³

Muy severa….  <200 polimorfonucleares/mm³

Definición de fiebre:Una temperatura oral simple > o = 38,3 C o 38 C por una hora o más, no relacionada con administración de productos sanguíneos, cáncer, o medicamentos. Es importante evitar el uso de termómetros rectales en pacientes neutropénicos.

Factores de riesgo para la infección:

1.     El factor de riesgo más importante para la infección es la neutropenia absoluta. Resultados de estudios han arrojado que el riesgo de bacteriemia esta significativamente incrementado cuando el contaje es menor de 200/mm³.

2.     La disrupción de las barreras mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinales, ocasionado por quimioterapia cito toxica,  o infecciones localizadas como mucositis por herpes simple o candidiasis orofaríngea, factores adicionales de riesgo para infecciones secundarias.

3.     Inserción de catéteres a corto o largo plazo son asociados con bacteriemia e infección en el túnel o sitio de inserción.

4.     La enfermedad de base, así como el tratamiento antineoplásico, afecta profundamente la función fagocítica así como la inmunidad humoral y celular del paciente, aumentado por ende el riesgo de infección.

II) Protocolo de estudio.

1.    Se debe realizar un detallado interrogatorio y un exhaustivo examen físico al ingreso, y luego diariamente durante la hospitalización. Rx de tórax.

2.     Laboratorio: Glucemia, creatinina, ALT, AST, fosfatasas alcalinas, calcio, sodio, potasio, estudios de coagulación, orina, heces, si hay diarrea.

3.     Estudios bacteriológicos:

·         Hemocultivo: Se deben obtener 2 a 3 muestras de sangre previo al inicio de la antibioticoterapia. Si el paciente es portador de catéter central, debe tomarse una muestra en cada luz del catéter y una de una vena periférica.

·         Cultivos por aspiración o biopsia de cualquier sitio accesible sugestivo de infección.

·         Exudado faríngeo cuando hay evidencia de afectación.

·         Urocultivo al ingreso.

·         Coprocultivo: al ingreso, si el paciente tiene heces diarreicas; además debe solicitarse determinación de toxina para Clostridium difficile y estudio para bacterias como Shigella, Salmonella, Campylobacter, Aeromonas, Yersinia entre otras.

·         Además debe solicitarse estudio coproparasitológico para descartar helmintos y protozoarios causantes de diarrea.

·         Gasometría arterial.

·         El uso de técnicas de imágenes estaría indicada de acuerdo al juicio medico y clínica del paciente.

III) Protocolo de tratamiento.

Es importante aclarar que no existe un esquema específico, combinación de drogas o periodo de tratamiento especifico que pueda ser aplicado a todos los pacientes neutropénicos febriles.

Fundamentos de la terapia empírica: Debido al alto riesgo de infecciones que ponen en peligro de muerte al paciente con neutropenia febril, debe ser tratado con antibióticos de amplio espectro, bactericidas, por vía endovenosa y a las dosis máximas recomendadas de manera inmediata. (Ver anexo).

Monoterapia:

·         Cefalosporinas de tercera o cuarta generación (Ceftazidima, Cefoperazona-Sulbactam, Cefepime o

·         Imipenem/Cilastatina o Meropenem.

Puede requerirse la adición de otros antibióticos en el curso del tratamiento con estas drogas, mas aun si consideramos que usualmente ellas no proveen cobertura contra el Estafilococos aureus meticilin-resistente, Estafilococos coagulasa negativo, Enterococos Vancomicino-sensible o resistentes, y algunas cepas de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus viridans.

Duoterapia sin vancomicina:

1.     Aminoglucósido + Cefalosporina de tercera generación: (Ceftazidime + Amikacina)

2.     Aminoglucósido +  Penicilina antipseudomonas (Amikacina + Piperacilina con o sin Tazobactam); (Amikacina + Ticarcilina con o sin Clavulánico).

3.     Dos Betalactámicos: (Cefoperazona + Piperacilina; Piperacilina + Ceftazidime; Cefepime + Ticarcilina – Acido clavulánico): esta combinación ha sido usada en muchos centros y demostrado. Sin embargo es costosa, no cubre Estafilococos meticilin-resistentes, se considera alternativa para pacientes alérgicos a otros antibióticos).

Las ventajas de la combinación de drogas esta en el efecto sinérgico contra bacilos gramnegativos, bacterias grampositivas.

Vancomicina mas una o dos drogas.

En instituciones donde infecciones fulminantes por bacterias gran positivas son comunes, la vancomicina puede ser incorporada dentro del régimen terapéutico inicial para algunos pacientes de alto riesgo, pero deberá ser descontinuada 3 días más tarde si la infección no es documentada.

Las combinaciones más usadas son:

·         Imipenem/Vancomicina

·         Vancomicina/Ticarcilina/amikacina.

·         Vancomicina/Aztreonam

·         Vancomicina/Ceftazidime y Vancomicina/Ceftazidime/Amikacina.

IV)  Evaluación del tratamiento.

Manejo durante la primera semana de tratamiento:

Al menos 3 días son necesarios para evaluar la eficacia del régimen inicial (resolución de la fiebre y condición del paciente).

Si el paciente esta febril en los primeros 3 días del tratamiento:

Si hay microorganismo identificado, el régimen antibiótico puede ser cambiado si es necesario pero  la cobertura de amplio espectro debe ser mantenida. El antibiótico debe ser mantenido por lo menos 7 días o hasta que los cultivos indiquen erradicación del germen causal, resolución en todos los sitios de infección, y el paciente esté libre de signos y síntomas significativos.

Es deseable que el contaje de neutrófilos sea > 500 polimorfonucleares, antes que el tratamiento sea descontinuado.

Si el microorganismo no es identificado, el antibiótico inicial debe ser continuado por un mínimo de 7 días; esto se prolongara si la neutropenia persiste, pero las pautas enfocadas arriba pueden ser aplicadas cuando no hay germen identificado y la neutropenia se prolonga.

Persistencia de fiebre los primeros 3 días de tratamiento.

La persistencia de fiebre por más de 3 días en pacientes quienes no hay sitio de infección localizada o germen identificado se sugiere:

·         Infección bacteriana resistente

·         Infección no bacteriana

·         Emergencia de segunda infección

·         Niveles inadecuados de antibiótico

·         Infección en sitio vascular (absceso o catéter).

·         Fiebre por drogas

En nuestro medio ante persistencia de fiebre 72 horas, sin documentación bacteriológica ni clínica, asociamos Vancomicina para dar mayor cobertura gran positivo, especialmente Estafilococos coagulasa negativos particularmente en pacientes con catéter intravenoso o mucositis oral severa.

Si la fiebre persiste 4 a 7 días posterior al inicio del antibiótico, sin documentación microbiológica, una o más de estas elecciones de manejo deben ser seleccionados:

1.     Continuar tratamiento con los antibióticos iníciales, si no hay cambios en la condición del paciente (febril pero estable), y no hay cambios en la reevaluación realizada, el régimen inicial puede ser continuado. Esta decisión solo se tomaría si la neutropenia se resolverá en un tiempo no mayor de 5 días.

2.     Si hay evidencias de enfermedad progresiva, debe considerarse la rotación o adición de antibióticos adecuados.

3.     Debe considerarse la posibilidad de resistencia bacteriana, de ahí la importancia en la atención a resultado de los cultivos repetidos.

4.     Terapia anti fúngica: El tratamiento con caspofungina y voriconazol ha surgido como nuevas alternativas para el paciente con sospecha clínica o confirmación microbiológica de micosis sistémica por tener igual efecto contra aspergillus y candida resistente al fluconazol, son antimicóticos pero con menos toxicidad y alcanza niveles terapéuticos más rápidos.  La Anfotericina B es el tratamiento estándar aceptado para la micosis profunda. Otros anti fúngicos considerados menos tóxicos, los azoles (fluconazoles, itraconazol) son utilizados para el tratamiento de condiciones menos severas.

5.     Asociar cobertura para anaerobios en caso de sospecha de enterocolitis, o dolor  abdominal, o sensibilidad perineal (Metronidazol, Clindamicina).

6.     En caso de infiltrados difusos pulmonares con distress respiratorio e hipoxemia considerar: infiltrado moteado alveolar, pensar en hongos tipo Aspergillus entre otros, asociando Caspofungina, Voriconazol o Anfotericina B. Si hay infiltrado intersticial difuso, como hipoxemia y pocos hallazgos clínicos asociar cobertura para Pneumocystis girovenci con trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ, 20 miligramos/kg/día IV cada 6 horas por un tiempo mínimo de 14 días.

7.     Si hay signos de esofagitis debe considerarse la posibilidad de infección micótica (Cándida), virus (Herpes simple) y asociar Fluconazol y Aciclovir.

8.     Infecciones virales: debe ser consideradas, y el éxito en su manejo depende de su reconocimiento, reactivación de Herpes simple, o enfermedad por CMV (afecta predominantemente ojo, pulmón, esófago, intestino delgado, colon.) son frecuentes en pacientes con LMA, y trasplantados de Medula Ósea. El uso de agentes antivirales aciclovir, ganciclovir, amantadina para VHS y ganciclovir o foscarnet para CMV se ha recomendado con éxito.

 

V) Duración de la terapia antimicrobiana.

Si el contaje de neutrófilos es de > 500/mm³ para el día 7 y el paciente ha estado afebril por 5 días la terapia debe ser suspendida.

Si el paciente esta 5 días afebril, pero permanece neutropénicos para el día 7, y no hay documentación bacteriológica ni foco infeccioso evidente, se recomienda suspender la antibioticoterapia al cumplir entre 7 y 10 días de tratamiento en pacientes de bajo riesgo y continuar en pacientes de alto riesgo.

Si el paciente se encuentra afebril por 5 días, pero con contaje de neutrófilos menor de 100/mm³, hay lesión de mucosa, u otra complicación no infecciosa, se recomienda mantener la antibioticoterapia hasta que la neutropenia se resuelva.

Si el paciente se encuentra afebril por 5 días, con infección documentada por cultivos, debe recibir terapia por 10 a 14 días, o hasta que recupere neutrófilos (>500 neutrófilos/ml).

Si se ha iniciado terapia anti fúngica empírica, sin documentación posterior, se debe mantener hasta polimorfonucleares>500mm³. Si se documenta la infección, el tiempo estimado debe ser no menor a un mes, cuando la terapia es con anfotericina B, con caspofungina o voriconazol se debe mantener al menos 14 días y 7  luego de que la neutropenia esta en resolución.

VI) Otras opciones del tratamiento.

Factores estimulantes de colonias:

La administración de rHuGM-CSF (molgramostin) leucomax, rHuG-CSF (filgrastim) neupogen, o rHuG-CSF (lenograstim) granocyte, pueden disminuir la incidencia y duración de los episodios neutropénicos febriles después de quimioterapia.

·         El panel de expertos de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicó una serie de recomendaciones para el uso clínico de estos factores:

·         Específicamente recomendando en pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda debido a la importante morbimortalidad de este grupo de población.

·         Su uso debe ser restringido a pacientes con severa neutropenia (no duración mayor de 7 a 10 días) quienes tienen alto riesgo de complicaciones infecciosas.

·         Pacientes neutropénicos con micosis sistémica neumonías, celulitis o sinusitis, fallo multiorgánico por sepsis.

·         El uso de factores debe suspenderse hasta que el contaje se estabilice entre 500 y 1000 polimorfonucleares/mm³.

VII) Tratamiento profiláctico para pacientes neutropénicos afebriles.

Medidas generales:

1.     Dieta con baja carga bacteriana, a base de alimentos cocidos, o esterilizados.

2.     No ingerir frutas ni verduras crudas. No lácteos.

3.     Evitar alimentos manipulados o preparados en la calle.

4.     Utilizar tapa bocas, tanto el paciente como las personas que permanecen cerca de él.

5.     Evitar visitas innecesarias y sitios con aglomeración de personas.

6.     Lavado de manos antes del examen diario, administración de cualquier medicamento endovenoso o manipulación de cualquier vía de acceso que tenga el paciente. También antes de administración o manipulación de alimentos o  bebidas.

7.     Debe mantenerse en un ambiente limpio y lo más aislado posible.

8.     Ante cualquier episodio febril o malestar, tos, diarrea o cualquier síntoma sugestivo de infección, debe ser evaluado de inmediato por un médico para tomar las medidas terapéuticas correspondientes.

Descontaminación intestinal selectiva:

El objetivo de esta profilaxis es preservar la flora anaeróbica del tracto intestinal eliminando los bacilos gram negativos potencialmente patógenos. Actualmente se utilizan quinolonas como Ciprofloxacina o Cefixime vía oral para este propósito, las dosis recomendadas son 500 miligramos cada 12 horas y 400 miligramos orden diaria sucesivamente.

Drogas antifúngicas:

Debido a que estas infecciones se han incrementado en los últimos años, son de difícil diagnóstico y tratamiento, la profilaxis anti fúngica es apropiada para nuestros pacientes. Dosis recomendada: Fluconazol 200 a 400 miligramos/día.

Profilaxis para Pneumocystis girovenci:

·         La administración de TMP/SMZ ha demostrado reducir la  incidencia de infección por este germen en paciente inmunocomprometido.

·         Se sugiere 2 tabletas cada 12 horas sábados y domingos de cada semana en pacientes de riesgo.

Profilaxis Antiviral:

El uso de Aciclovir puede prevenir la reactivación de VHS en pacientes sometidos  a terapia anti leucémica linfomas o sometidos a trasplante de médula ósea (TMO). Dosis 250 miligramos/m² cada 12 horas.

VIII) Exámenes de control a solicitar:

1.     Hematología completa

2.     Determinación de niveles séricos de transaminasas

3.     Sodio, potasio y creatinina se debe solicitar como plan de cuidado y monitoreo en pacientes neutropénicos por probable ocurrencia de drogotoxicidad.

4.     El uso de técnicas de imagen: radiología, ultrasonido, tomografía, resonancia magnética, deberán ser solicitadas en el momento preciso en que el juicio del médico lo decida según la evolución clínica del paciente.

Dosis máxima recomendada de antibióticos en pacientes neutropénicos febriles.

1.     Ceftazidime 2 gramos cada 8 horas

2.     Cefoperazona Sulbactam 3 gramos cada 12 horas

3.     Cefepime 2 gramos cada 8 horas

4.     Imipenem 500 miligramos cada 6 horas

5.     Meropenem 1 gramo cada 8  horas

6.     Vancomicina 1 gramo cada 12 horas

7.     Piperacilina Tazobactam 3,375 gramos cada 4 o 6 horas

8.     Ticarcilina Clavulánico 3,1 gramos cada 4 o 6 horas

9.     Aciclovir 5-12,4 miligramos/kg cada 8 horas

10.  Diflucan 400 a 600 miligramos/día

11.  Trimetroprim Sulfametoxazol 20 miligramos/kg/dosis cada 6 horas

12.  Amikacina 15 miligramos/kg/día

13.  Anfotericina B 0,5 a 1 miligramos/kg/día. Dosis máxima día 50 miligramos

14.  Teicoplanina 800 miligramos/día

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