Estudio SARCGYN

Se trata de un estudio fase III que compara el tratamiento adyuvante en Sarcoma Uterinos con quimioterapia + radioterapia vs solo radioterapia. En realidad no hay un beneficio demostrado del tratamiento adyuvante en SU. El presente estudio comparó un esquema de poliquimioterapia seguido de radioterapia vs radioterapia sola con el objetivo de saber sí la quimioterapia incrementaba en más de un 20% la Supervivencia Libre de Progresión a los 3 años. ((Ann Oncol 2012))

Se seleccionaron pacientes con SU con estadios < IV, edad < 65.  El brazo experimental recibió quimioterapia x 4 ciclos con doxorrubicina 50 mg/m2 d1, Ifosfamida 3 gr/m2 d1-2, y cisplatino 75 mg/m2, d3 (protocolo API). Se administró tratamiento de soporte con G-CSF cada 3 semanas. El estudio se paró por escaso reclutamiento. Se lograron incluir 84 pacientes. La toxicidad del esquema API fue fundamentalmente hematológica (NF 22%), dos muertes tóxicas.

Después de un seguimiento medio de 4.3 años recurrieron 41/81 de los cuales 15 pacientes recidivaron en el grupo con quimioterapia API+Radioterapia y 26 pacientes en el grupo de solo Radioterapia. La superviencia libre de recidiva a los 3 años fue del 55% en el primer grupo y del 41% en el segundo  (p =0.048). La Supervivencia global alos 3 años fuen el 81% para el grupo de quimioterapia+radioterapia y 69% para el grupo de radioterapia. La conclusión es que el tratamiento quimioterapico aumenta la Supervivencia Libre de Recidiva en SU

Neutropenia febril

I) Criterios para el diagnóstico.

La importancia de la neutropenia en pacientes que estan recibiendo tratamiento antineoplásico es el riesgo de infecciones graves que tiene éstospacientes. Fue por primera vez reconocido hace más de 30 años.

Definición de neutropenia:Se define por neutropenia un valor absoluto de neutrófilos menor de 1500/mm³. Su severidad varía:

Leve…………  1.000 y 1500 polimorfonucleares/ mm³

Moderada…...   500 y 1.000 polimorfonucleares/ mm³

Severa……….  <500 polimorfonucleares/ mm³

Muy severa….  <200 polimorfonucleares/mm³

Definición de fiebre:Una temperatura oral simple > o = 38,3 C o 38 C por una hora o más, no relacionada con administración de productos sanguíneos, cáncer, o medicamentos. Es importante evitar el uso de termómetros rectales en pacientes neutropénicos.

Factores de riesgo para la infección:

1.     El factor de riesgo más importante para la infección es la neutropenia absoluta. Resultados de estudios han arrojado que el riesgo de bacteriemia esta significativamente incrementado cuando el contaje es menor de 200/mm³.

2.     La disrupción de las barreras mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinales, ocasionado por quimioterapia cito toxica,  o infecciones localizadas como mucositis por herpes simple o candidiasis orofaríngea, factores adicionales de riesgo para infecciones secundarias.

3.     Inserción de catéteres a corto o largo plazo son asociados con bacteriemia e infección en el túnel o sitio de inserción.

4.     La enfermedad de base, así como el tratamiento antineoplásico, afecta profundamente la función fagocítica así como la inmunidad humoral y celular del paciente, aumentado por ende el riesgo de infección.

II) Protocolo de estudio.

1.    Se debe realizar un detallado interrogatorio y un exhaustivo examen físico al ingreso, y luego diariamente durante la hospitalización. Rx de tórax.

2.     Laboratorio: Glucemia, creatinina, ALT, AST, fosfatasas alcalinas, calcio, sodio, potasio, estudios de coagulación, orina, heces, si hay diarrea.

3.     Estudios bacteriológicos:

·         Hemocultivo: Se deben obtener 2 a 3 muestras de sangre previo al inicio de la antibioticoterapia. Si el paciente es portador de catéter central, debe tomarse una muestra en cada luz del catéter y una de una vena periférica.

·         Cultivos por aspiración o biopsia de cualquier sitio accesible sugestivo de infección.

·         Exudado faríngeo cuando hay evidencia de afectación.

·         Urocultivo al ingreso.

·         Coprocultivo: al ingreso, si el paciente tiene heces diarreicas; además debe solicitarse determinación de toxina para Clostridium difficile y estudio para bacterias como Shigella, Salmonella, Campylobacter, Aeromonas, Yersinia entre otras.

·         Además debe solicitarse estudio coproparasitológico para descartar helmintos y protozoarios causantes de diarrea.

·         Gasometría arterial.

·         El uso de técnicas de imágenes estaría indicada de acuerdo al juicio medico y clínica del paciente.

III) Protocolo de tratamiento.

Es importante aclarar que no existe un esquema específico, combinación de drogas o periodo de tratamiento especifico que pueda ser aplicado a todos los pacientes neutropénicos febriles.

Fundamentos de la terapia empírica: Debido al alto riesgo de infecciones que ponen en peligro de muerte al paciente con neutropenia febril, debe ser tratado con antibióticos de amplio espectro, bactericidas, por vía endovenosa y a las dosis máximas recomendadas de manera inmediata. (Ver anexo).

Monoterapia:

·         Cefalosporinas de tercera o cuarta generación (Ceftazidima, Cefoperazona-Sulbactam, Cefepime o

·         Imipenem/Cilastatina o Meropenem.

Puede requerirse la adición de otros antibióticos en el curso del tratamiento con estas drogas, mas aun si consideramos que usualmente ellas no proveen cobertura contra el Estafilococos aureus meticilin-resistente, Estafilococos coagulasa negativo, Enterococos Vancomicino-sensible o resistentes, y algunas cepas de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus viridans.

Duoterapia sin vancomicina:

1.     Aminoglucósido + Cefalosporina de tercera generación: (Ceftazidime + Amikacina)

2.     Aminoglucósido +  Penicilina antipseudomonas (Amikacina + Piperacilina con o sin Tazobactam); (Amikacina + Ticarcilina con o sin Clavulánico).

3.     Dos Betalactámicos: (Cefoperazona + Piperacilina; Piperacilina + Ceftazidime; Cefepime + Ticarcilina – Acido clavulánico): esta combinación ha sido usada en muchos centros y demostrado. Sin embargo es costosa, no cubre Estafilococos meticilin-resistentes, se considera alternativa para pacientes alérgicos a otros antibióticos).

Las ventajas de la combinación de drogas esta en el efecto sinérgico contra bacilos gramnegativos, bacterias grampositivas.

Vancomicina mas una o dos drogas.

En instituciones donde infecciones fulminantes por bacterias gran positivas son comunes, la vancomicina puede ser incorporada dentro del régimen terapéutico inicial para algunos pacientes de alto riesgo, pero deberá ser descontinuada 3 días más tarde si la infección no es documentada.

Las combinaciones más usadas son:

·         Imipenem/Vancomicina

·         Vancomicina/Ticarcilina/amikacina.

·         Vancomicina/Aztreonam

·         Vancomicina/Ceftazidime y Vancomicina/Ceftazidime/Amikacina.

IV)  Evaluación del tratamiento.

Manejo durante la primera semana de tratamiento:

Al menos 3 días son necesarios para evaluar la eficacia del régimen inicial (resolución de la fiebre y condición del paciente).

Si el paciente esta febril en los primeros 3 días del tratamiento:

Si hay microorganismo identificado, el régimen antibiótico puede ser cambiado si es necesario pero  la cobertura de amplio espectro debe ser mantenida. El antibiótico debe ser mantenido por lo menos 7 días o hasta que los cultivos indiquen erradicación del germen causal, resolución en todos los sitios de infección, y el paciente esté libre de signos y síntomas significativos.

Es deseable que el contaje de neutrófilos sea > 500 polimorfonucleares, antes que el tratamiento sea descontinuado.

Si el microorganismo no es identificado, el antibiótico inicial debe ser continuado por un mínimo de 7 días; esto se prolongara si la neutropenia persiste, pero las pautas enfocadas arriba pueden ser aplicadas cuando no hay germen identificado y la neutropenia se prolonga.

Persistencia de fiebre los primeros 3 días de tratamiento.

La persistencia de fiebre por más de 3 días en pacientes quienes no hay sitio de infección localizada o germen identificado se sugiere:

·         Infección bacteriana resistente

·         Infección no bacteriana

·         Emergencia de segunda infección

·         Niveles inadecuados de antibiótico

·         Infección en sitio vascular (absceso o catéter).

·         Fiebre por drogas

En nuestro medio ante persistencia de fiebre 72 horas, sin documentación bacteriológica ni clínica, asociamos Vancomicina para dar mayor cobertura gran positivo, especialmente Estafilococos coagulasa negativos particularmente en pacientes con catéter intravenoso o mucositis oral severa.

Si la fiebre persiste 4 a 7 días posterior al inicio del antibiótico, sin documentación microbiológica, una o más de estas elecciones de manejo deben ser seleccionados:

1.     Continuar tratamiento con los antibióticos iníciales, si no hay cambios en la condición del paciente (febril pero estable), y no hay cambios en la reevaluación realizada, el régimen inicial puede ser continuado. Esta decisión solo se tomaría si la neutropenia se resolverá en un tiempo no mayor de 5 días.

2.     Si hay evidencias de enfermedad progresiva, debe considerarse la rotación o adición de antibióticos adecuados.

3.     Debe considerarse la posibilidad de resistencia bacteriana, de ahí la importancia en la atención a resultado de los cultivos repetidos.

4.     Terapia anti fúngica: El tratamiento con caspofungina y voriconazol ha surgido como nuevas alternativas para el paciente con sospecha clínica o confirmación microbiológica de micosis sistémica por tener igual efecto contra aspergillus y candida resistente al fluconazol, son antimicóticos pero con menos toxicidad y alcanza niveles terapéuticos más rápidos.  La Anfotericina B es el tratamiento estándar aceptado para la micosis profunda. Otros anti fúngicos considerados menos tóxicos, los azoles (fluconazoles, itraconazol) son utilizados para el tratamiento de condiciones menos severas.

5.     Asociar cobertura para anaerobios en caso de sospecha de enterocolitis, o dolor  abdominal, o sensibilidad perineal (Metronidazol, Clindamicina).

6.     En caso de infiltrados difusos pulmonares con distress respiratorio e hipoxemia considerar: infiltrado moteado alveolar, pensar en hongos tipo Aspergillus entre otros, asociando Caspofungina, Voriconazol o Anfotericina B. Si hay infiltrado intersticial difuso, como hipoxemia y pocos hallazgos clínicos asociar cobertura para Pneumocystis girovenci con trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ, 20 miligramos/kg/día IV cada 6 horas por un tiempo mínimo de 14 días.

7.     Si hay signos de esofagitis debe considerarse la posibilidad de infección micótica (Cándida), virus (Herpes simple) y asociar Fluconazol y Aciclovir.

8.     Infecciones virales: debe ser consideradas, y el éxito en su manejo depende de su reconocimiento, reactivación de Herpes simple, o enfermedad por CMV (afecta predominantemente ojo, pulmón, esófago, intestino delgado, colon.) son frecuentes en pacientes con LMA, y trasplantados de Medula Ósea. El uso de agentes antivirales aciclovir, ganciclovir, amantadina para VHS y ganciclovir o foscarnet para CMV se ha recomendado con éxito.

 

V) Duración de la terapia antimicrobiana.

Si el contaje de neutrófilos es de > 500/mm³ para el día 7 y el paciente ha estado afebril por 5 días la terapia debe ser suspendida.

Si el paciente esta 5 días afebril, pero permanece neutropénicos para el día 7, y no hay documentación bacteriológica ni foco infeccioso evidente, se recomienda suspender la antibioticoterapia al cumplir entre 7 y 10 días de tratamiento en pacientes de bajo riesgo y continuar en pacientes de alto riesgo.

Si el paciente se encuentra afebril por 5 días, pero con contaje de neutrófilos menor de 100/mm³, hay lesión de mucosa, u otra complicación no infecciosa, se recomienda mantener la antibioticoterapia hasta que la neutropenia se resuelva.

Si el paciente se encuentra afebril por 5 días, con infección documentada por cultivos, debe recibir terapia por 10 a 14 días, o hasta que recupere neutrófilos (>500 neutrófilos/ml).

Si se ha iniciado terapia anti fúngica empírica, sin documentación posterior, se debe mantener hasta polimorfonucleares>500mm³. Si se documenta la infección, el tiempo estimado debe ser no menor a un mes, cuando la terapia es con anfotericina B, con caspofungina o voriconazol se debe mantener al menos 14 días y 7  luego de que la neutropenia esta en resolución.

VI) Otras opciones del tratamiento.

Factores estimulantes de colonias:

La administración de rHuGM-CSF (molgramostin) leucomax, rHuG-CSF (filgrastim) neupogen, o rHuG-CSF (lenograstim) granocyte, pueden disminuir la incidencia y duración de los episodios neutropénicos febriles después de quimioterapia.

·         El panel de expertos de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicó una serie de recomendaciones para el uso clínico de estos factores:

·         Específicamente recomendando en pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda debido a la importante morbimortalidad de este grupo de población.

·         Su uso debe ser restringido a pacientes con severa neutropenia (no duración mayor de 7 a 10 días) quienes tienen alto riesgo de complicaciones infecciosas.

·         Pacientes neutropénicos con micosis sistémica neumonías, celulitis o sinusitis, fallo multiorgánico por sepsis.

·         El uso de factores debe suspenderse hasta que el contaje se estabilice entre 500 y 1000 polimorfonucleares/mm³.

VII) Tratamiento profiláctico para pacientes neutropénicos afebriles.

Medidas generales:

1.     Dieta con baja carga bacteriana, a base de alimentos cocidos, o esterilizados.

2.     No ingerir frutas ni verduras crudas. No lácteos.

3.     Evitar alimentos manipulados o preparados en la calle.

4.     Utilizar tapa bocas, tanto el paciente como las personas que permanecen cerca de él.

5.     Evitar visitas innecesarias y sitios con aglomeración de personas.

6.     Lavado de manos antes del examen diario, administración de cualquier medicamento endovenoso o manipulación de cualquier vía de acceso que tenga el paciente. También antes de administración o manipulación de alimentos o  bebidas.

7.     Debe mantenerse en un ambiente limpio y lo más aislado posible.

8.     Ante cualquier episodio febril o malestar, tos, diarrea o cualquier síntoma sugestivo de infección, debe ser evaluado de inmediato por un médico para tomar las medidas terapéuticas correspondientes.

Descontaminación intestinal selectiva:

El objetivo de esta profilaxis es preservar la flora anaeróbica del tracto intestinal eliminando los bacilos gram negativos potencialmente patógenos. Actualmente se utilizan quinolonas como Ciprofloxacina o Cefixime vía oral para este propósito, las dosis recomendadas son 500 miligramos cada 12 horas y 400 miligramos orden diaria sucesivamente.

Drogas antifúngicas:

Debido a que estas infecciones se han incrementado en los últimos años, son de difícil diagnóstico y tratamiento, la profilaxis anti fúngica es apropiada para nuestros pacientes. Dosis recomendada: Fluconazol 200 a 400 miligramos/día.

Profilaxis para Pneumocystis girovenci:

·         La administración de TMP/SMZ ha demostrado reducir la  incidencia de infección por este germen en paciente inmunocomprometido.

·         Se sugiere 2 tabletas cada 12 horas sábados y domingos de cada semana en pacientes de riesgo.

Profilaxis Antiviral:

El uso de Aciclovir puede prevenir la reactivación de VHS en pacientes sometidos  a terapia anti leucémica linfomas o sometidos a trasplante de médula ósea (TMO). Dosis 250 miligramos/m² cada 12 horas.

VIII) Exámenes de control a solicitar:

1.     Hematología completa

2.     Determinación de niveles séricos de transaminasas

3.     Sodio, potasio y creatinina se debe solicitar como plan de cuidado y monitoreo en pacientes neutropénicos por probable ocurrencia de drogotoxicidad.

4.     El uso de técnicas de imagen: radiología, ultrasonido, tomografía, resonancia magnética, deberán ser solicitadas en el momento preciso en que el juicio del médico lo decida según la evolución clínica del paciente.

Dosis máxima recomendada de antibióticos en pacientes neutropénicos febriles.

1.     Ceftazidime 2 gramos cada 8 horas

2.     Cefoperazona Sulbactam 3 gramos cada 12 horas

3.     Cefepime 2 gramos cada 8 horas

4.     Imipenem 500 miligramos cada 6 horas

5.     Meropenem 1 gramo cada 8  horas

6.     Vancomicina 1 gramo cada 12 horas

7.     Piperacilina Tazobactam 3,375 gramos cada 4 o 6 horas

8.     Ticarcilina Clavulánico 3,1 gramos cada 4 o 6 horas

9.     Aciclovir 5-12,4 miligramos/kg cada 8 horas

10.  Diflucan 400 a 600 miligramos/día

11.  Trimetroprim Sulfametoxazol 20 miligramos/kg/dosis cada 6 horas

12.  Amikacina 15 miligramos/kg/día

13.  Anfotericina B 0,5 a 1 miligramos/kg/día. Dosis máxima día 50 miligramos

14.  Teicoplanina 800 miligramos/día

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Sarcomas de Partes Blandas. Trabectedina. Indice de modulación del crecimiento (GMI)

El Índice de Modulación del Crecimiento, (Grow Modulation Index, GMI) es el ratio entre el tiempo a la progresión (TTP) y el número de líneas de tratamiento que ha recibido el paciente  (TTPn). Éste índice se considera hoy una medida de la actividad del tratamiento en estudios fase II.  Se ha realizado un análisis retrospectivo y se ha evaluado su eficacia en 279 casos de sarcomas de partes blandas tratados con trabectedina a 1.5 mg/m2 en infusión de 24 horas cada 3 semanas. Un GMI > 1.33 se considera un signo de actividad en estudios fase II.(Ann Oncol 2012)

Los sarcomas de tejidos blandos (STT) son un grupo heterogéneo y poco frecuente de neoplasias. A pesar del control local de la enfermedad, el 50% de los pacientes presenta enfermedad avanzada o metastática. En este contexto, la quimioterapia basada en doxorubicina e ifosfamida es la principal alternativa de tratamiento con una mediana de supervivencia descrita de 11-15 meses. La trabectedina es el primer fármaco que ha demostrado actividad antitumoral en pacientes adultos con STT que no han respondido a doxorubicina e ifosfamida. La posología recomendada es de 1,5 mg/m2 en perfusión intravenosa de 24 horas por vía central o periférica.

Los STT pueden afectar a cualquier parte del organismo pero principalmente se presentan en las extremidades (60%). Otras localizaciones frecuentes son la parte posteriorde la cavidad abdominal (retroperitoneo) (20%), el tronco (10%) y la cabeza y el cuello (10%). La afectación a nivel de órganos es poco frecuente, a excepción de los tumores de la estroma gastrointestinal (GIST).

Se han descrito más de 80 subtipos histológicos de STT dependiendo del tejido de origen con características clínicas, respuesta al tratamiento y pronósticos diferentes. En adultos, el fibrosarcoma y el liposarcoma son los subtipos más frecuentes. Globalmente representan el 50-60% de los STT por delante del sarcoma sinovial, el leiomiosarcoma, los sarcomas neurógenos y los sarcomas vasculares. En niños, los principales subtipos histológicos son el rabdomiosarcoma y el sarcoma de Ewing. De acuerdo con el grado histológico, los STT se clasifican en sarcomas de grado alto o bajo. Globalmente, los STT de grado alto son más frecuentes que los de grado bajo.

Clasificación y pronóstico. Hay diversos sistemas de clasificación de STT. En la actualidad, el sistema más utilizado es el propuesto por la International Union against Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC), basado en el tamaño de la masa tumoral, la diseminación en ganglios, la presencia de metástasis a distancia (TNM) y el grado histológico o de diferenciación celular. De acuerdo con este sistema los STT se clasifican en 4 estadios (I, II, III y IV).

El estadio en el diagnóstico, junto con el grado histológico, se consideran los principales factores pronóstico de los STT con una supervivencia a 5 años del 90%, 70%, 50% y 10-20% para los estadios I, II, III e IV, respectivamente2. Se ha descrito una mediana de supervivencia en pacientes con estadio IV de 11-15 meses, pero se ha observado que entre un 5% y un 8% de estos pacientes pueden sobrevivir libres de enfermedad hasta 10 años.

Presentación clínica y diagnóstico
La mayoría de STT aparecen de manera espontánea y no tienen ninguna causa identificable. Los síntomas clínicos en el diagnóstico son inespecíficos. A menudo se manifiestan como una masa tumoral localizada y asintomática cuyo tamaño depende de su localización. La progresión de la enfermedad es local, con invasión de las estructuras vecinas y posible diseminación en tejidos adyacentes. El diagnóstico inicial de enfermedad metastática no esfrecuente pero entre el 30% y el 50% de los pacientes que debutan con enfermedad localizada evolucionan a enfermedad avanzada no operable o metastática (principalmente a
pulmón e hígado) al cabo de 2-3 años del diagnóstico. Se tiene que sospechar de STT ante una lesión palpable. El diagnóstico patológico (biopsia por punción o incisión) es fundamental para establecer y definir el plan de tratamiento. Se recomienda que el diagnóstico se realice en centros especializados con cirujanos
experimentados en el abordaje terapéutico de STT.


Epidemiología
Los STT son ligeramente más frecuentes en hombres que en mujeres y afectan a personas de todas las edades, incluyendo niños y adolescentes. Constituyen entre el 0,6% y el 1% del total de tumores malignos en adultos y el 15% en niños. Se estima que la incidencia anual de STT en Europa es de 1-3 casos por cada 100.000 habitantes12, pero esta cifra varía según los grupos de edad. No se dispone de datos de incidencia global de STT para el conjunto de Cataluña, pero de acuerdo con los datos del registro de la International Agency for Research on Cancer (IARC), que analiza conjuntamente las neoplasias de nervios periféricos y
neoplasias de partes blandas, la incidencia anual de STT (1998-2002) fue de 2,9 y 3,1 por cada 100.000 hombres y mujeres, respectivamente, en la provincia de Tarragona; y de 4,1 y 2,3 por cada 100.000 hombres y mujeres, respectivamente, en la provincia de Gerona. En el conjunto del Estado español, en el año 2006 se registraron un total de 475 defunciones (254 hombres y 221 mujeres) por causas relacionadas con neoplasias de nervios periféricos y neoplasias de partes blandas conjuntamente


Tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos
El tratamiento de los STT requiere la atención de un equipo experimentado y multidisciplinar de profesionales en centros especializados12. Las opciones actuales de tratamiento incluyen la cirugía, radioterapia y quimioterapia de acuerdo con el grado, el estadio de la enfermedad y la presencia de metástasis.

Los STT avanzados o metastáticos a menudo son tratados con quimioterapia. En la mayoría de casos, la quimioterapia se administra con intención paliativa para reducir el tamaño del tumor, disminuir la sintomatología y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes. En la actualidad, en el Estado español hay disponibles un total de 8 agentes anticancerosos en el contexto de STT. En concreto se trata de la doxorubicina, epirubicina, ifosfamida, dacarbacina, melfalán, vincristina, imatiniba y sunitinibb.

Los únicos agentes que han demostrado tasas de respuesta superiores al 20% han sido la doxorubicina, el epirubicina y la ifosfamida, todos en monoterapia, siendo la doxorubicina el fármaco con las tasas más altas (15%-35%). Diversos ensayos clínicos han comparado la eficacia de la doxorubicina con el epirubicina1 y con la ifosfamida. De acuerdo con los resultados, el epirubicina es menos cardiotóxico que la doxorubicina pero presenta tasas de respuesta inferiores. Con respecto a la ifosfamida, se han observado tasas de respuesta similares a las de la doxorubicina pero presenta un riesgo más elevado de aparición de acontecimientos adversos.

La doxorubicina en monoterapia se considera el tratamiento de elección en Europa enpacientes con enfermedad avanzada o metastática. No obstante, en ocasiones se utiliza también combinada con ifosfamida, especialmente en los EE.UU5. La ifosfamida en monoterapia es el tratamiento de segunda línea en pacientes que no han respondido a doxorubicina o de primera línea en aquellos en quien no está indicada.

Diversos grupos cooperativos han estudiado también el papel del tratamiento combinado en pacientes con STT avanzado y/o metastático. Según un metanálisis de la Cochrane, eltratamiento combinado permite obtener tasas de respuesta superiores a las de la doxorubicina en monoterapia, pero esta mejora se considera marginal. Por otra parte, el tratamiento combinado no mejora la supervivencia global y aumenta el riesgo de aparición de efectos adversos. Se ha estudiado también el papel de la gemcitabina en monoterapia o combinada con docetaxel20 y otros citostáticos con resultados más o menos favorables1. No obstante, la indicación no ha sido aprobada por la Food and Drug Administartion (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA).


Trabectedina
La trabectedina (Yondelis®) es un agente anticancerígeno aislado de Ecteinascidia  turbinata, un organismo de origen marino. Químicamente pertenece al grupo de las ecteinascidinas, un subgrupo de compuestos con estructura tetrahidroisoquinolina que interacciona con el surco menor de la molécula de ADN. Se desconoce su mecanismo exacto de acción pero ha demostrado actividad en una amplia gama de cánceres,incluyendo sarcomas, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario y melanoma. Fue aprobada por la EMEA, bajo condiciones excepcionales, en septiembre de
2007 para el tratamiento en monoterapia de pacientes con STT adelantado que no hayan
respondido a antraciclinas e ifosfamida o en quienes estas no estén indicadas. Previamente había recibido designación como medicamento huérfano para esta misma indicación. Los datos de eficacia disponibles provienen principalmente de un ensayo clínico aleatorizado de fase II no publicado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma en progresión o recaída después del tratamiento con antraciclinas e ifosfamida. Previamente se había evaluado el papel de la trabectedina en 3 ensayos clínicos de fase II
no comparativos. El análisis conjunto de los 3 estudios sugirió la mayor eficacia de la trabectedina en liposarcomas y leiomiosarcomas por comparación a otros tipos histológicos. Los resultados fueron presentados a la EMEA pero se consideraron insuficientes para la obtención de la autorización de comercialización.

La trabectedina es un fármaco de uso hospitalario que se presenta en viales de 0,25 mg (CNM 659927) y 1 mg (CNM 659928) con pulso para reconstitución y un precio de adquisición (PVL, IVA incluido) de 551,2 € y 2.073,8 €, respectivamente. La dosis recomendada es de 1,5 mg/m2 por perfusión intravenosa (preferentemente por vía central) de 24 horas cada 3 semanas. De acuerdo con las indicaciones de la ficha técnica (apartado 6.6 de Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) el volumen final de
la bolsa de perfusión tiene que ser ≥ 500 ml si se administra por vía central o≥ 1.000 ml si se administra por vía periférica. Este volumen no es compatible con las bombas de perfusión portátiles disponibles en el mercado y por este motivo se ha estado administrando a pacientes ingresados. No obstante, con fecha de 27 de marzo de 2009, la Comisión Europea aprobó la modificación de la ficha técnica de la trabectedina. De acuerdo con esta, la trabectedina puede disolverse en un volumen total de perfusión de ≥ 50 ml cuando se administre por vía central, ahora sí compatible con las bombas de perfusión portátiles. La modificación no afecta al volumen de perfusión cuando la administración se haga por vía periférica (comunicación personal PharmaMar el 30 de marzo de 2009).

Carcinomas del tracto biliar: De la quimioterapia al tratamiento diana

Los carcinomas del tracto biliar (CTB) constituyen un grupo de tumores que proceden de las células epiteliales ductales de las vías biliares intra y extrahepáticas asi como de la vesícula biliar. Se dividen en carcinomas de la vía biliar y colangiocarcinomas. Estos últimos incluyen los colangiocarcinomas extrahepáticos, los colangiocarcinomas intrahepáticos y el tumor de Klatskin que es un colangiocarcinoma que se presenta en la unión de la vía biliar del conducto derecho con el izquierdo.

Histológicamente más del 90% de los CTB son bien diferenciados y corresponden a adenocarcinomas productores de mucina; otros tipos son los carcinomas escamosos y los carcinomas de células pequeñas que son menos frecuentes. Con todo lo CTB son los segundos tumores más frecuentes del hígado después del hepatocarcinoma. Se consideran una enfermedad rara en el mundo occidental con una incidencia de 1-2 casos por 100.000 habitantes. Por el contrario en países del este y en sudamérica son neoplasias más frecuentes con una incidencia de 96 casos /100.000 habitantes.

El pronóstico para los CTB avanzando, definido por la presencia de metástasis o por la irresecabilidad quirúrgica, tienen mal pronóstico con una supervivencia media de menos de un año tras el diagnóstico.

Extravasaciones de quimioterápicos y su manejo.

 

Definición.

 

La extravasación es un proceso por el cual un líquido o droga, accidentalmente se sale fuera de su vía de administración e invade los tejidos circundantes. En los tratamientos del cáncer se refiere a infiltración inadvertida de quimioterapia en los tejidos subcutáneso o subdérmicos tras una administración intravenosa o intraarterial. (Guias ESMO 2012)

 

Las drogas extravasadas se clasifican en función de su daño en "vesicantes", "irritantes" y no vesicantes. Algunas drogas vesicantes también se clasificanen en las que se unen al ADN y las que no se unen al ADN. Otros autores las clasifican en vescantes, exfoliantes, irritantes, inflamatorias y neutrales. 

 

Incidencia

Data on the incidence of either extravasation or infiltration are scant due to the absence of a centralized register of chemotherapy extravasation events. Incidence rates vary greatly. Estimates between 0.01% and 7% are noted invarious publications [2–7]. Some data suggest that the incidence is decreasing probably due to improvements in the infusion procedure, early recognition of drug leakage and training in management techniques. A single-institution retrospective study confirmed that the overall incidence was 10 times less frequent in 2002 than 15 years earlier (0.01% versus 0.1%; P = 0.001) [8]. Data regarding extravasation from central venous access devices (CVAD) are limited.

Risk factors for extravasation

Adequate identification of the potential factors for extravasation is important to minimize the risk in some patients. In case of an increased risk of extravasation, preventive measures should be encouraged or in some cases,insertion of a CVAD should be considered. These factors can be classified under patient-associated and procedure-related risk factors [4, 7, 9].

Prevention

Most extravasations can be prevented with the systematic implementation of careful, standardized, evidence-based administration techniques.

In order to minimize the risk of extravasation, the staff involved in the infusion and management of cytotoxic drugs must be trained to implement several preventive protocols [4, 7, 9].

Should an extravasation occur, it is important to remember that the degree of damage is dependent on the type of drug, the drug concentration, the localization of the extravasation and the length of time a drug develops its potential for damage.

Diagnosis

Patients must be informed to report any changes in sensation, signs or symptoms during the i.v. administration of any chemotherapy drug and to alert the healthcare professional to early signs of extravasation. Particular information must be given when a vesicant drug is administered.

Extravasation must be suspected if any of the specific signs or symptoms are present. Initially, among the most common symptoms are feelings of tingling, burning, discomfort/pain or swelling, and redness at the injection site. Later symptoms may include blistering, necrosis and ulceration.

Signs that frequently raise suspicion of an eventual extravasation are the absence of blood return, resistance on the plunger of the syringe during delivery of a bolus drug, or an interruption to the free flow of an infusion.

If an extravasation is suspected, the cannula should never be removed immediately and general and specific measures should be started.

Differential diagnosis

A differential diagnosis assessment should be carried out if an extravasation is suspected. Some chemotherapy drugs, even if correctly administered, can cause a local reaction which resembles an extravasation. This should not be confused with a true extravasation. Signs and symptoms of local nonextravasation reactions include erythema around the cannula site and along the accessed vein (‘flare’), urticaria and local itching. Drugs that may cause these reactions are shown in Table 4.

Another potential differential diagnosis is chemical phlebitis. This vein inflammation, frequently followed by a thrombosis or sclerosis of the veins, may cause a burning sensation at the cannula site and cramping along the vein proximal to the cannula site. This chemical phlebitis can be caused by several drugs (see Table 4).

Management of extravasations

No randomized trials on the treatment of extravasation have been carried out until now for ethical reasons as well as certain difficulties in including an adequate number of patients in such a trial. However, many extravasations may cause very little damage if left untreated and only a comparative study with a control group receiving the standard local care would allow clinicians to clearly define the efficacy of an antidote.

Many of the reported management policies for extravasations are based on non-biopsy confirmed data and in many cases, simultaneous treatment with antibiotics was initiated. It should be also considered that many of the recommendations date back to a drug’s original registration, which can be several decades ago when requirements for approval were less strict.

General measures

Regardless of the chemotherapy drug, early initiation of treatment is considered mandatory. In this context, patient education is crucial for a prompt identification of the extravasation.The initiation of general unspecific measures as soon as an extravasation is diagnosed is highly recommended[10] (See Figure 1) [V, A]. For that purpose, it is highly recommended that every department that administers chemotherapy has trained persons who know what to do in case of extravasation. An extravasation kit containinginstructions, materials and medication to handle any incidence should be always available. An early multidisciplinary evaluation by nurses, medical oncologists and surgeons is recommended.

Specific measures (antidotes)

Various suggestions have been published with possible topical or injected pharmacologic methods for certain vesicant chemotherapy drugs. One should be aware that many are considered ineffective or further damage the extravasated area.

It should be noted that many of these substances are not available or at best have limited access for use in many European countries [5, 7, 11].

Local injection or topical corticosteroids

A single-arm clinical study in 53 patients with extravasations due to different drugs (21 with old lesions and 32 with recent extravasations) showed that multiple subcutaneous injections of hydrocortisone followed with topical betamethasone prevented tissue necrosis or sloughing necessitating surgicaltreatment. In fact, none of the patients was submitted to surgical debridement and all lesions were resolved. Healing time depended on the extent of extravasation and the type of drug [12]. However, in a retrospective series of 175 cases of extravasation, up to 46% patients receiving intralesioncorticoids needed surgical debridement versus only 13% of those without corticoids, suggesting a deleterious effect of these agents [5, 11]. In this context, subcutaneous corticoids are not recommended [V, C].

Sodium thiosulfate

Mechloretamine is a DNA-binding vesicant that produces severe and prolonged skin ulceration after extravasation. In several animal experiments, sodium thiosulfate was not able to prevent mechloretamine skin toxicity when given i.v. immediately before or after extravasation. However, when givenimmediately after extravasation by intradermal injection, it had a protective effect [13]. Therefore, in humans the recommendation in case of mechloretamine extravasation is an immediate subcutaneous administration of 2 ml of 1/6 molar solution of sodium thiosulfate which can be obtained bymixing 4 ml of 10% sodium thiosulfate and 6 ml of sterile water for injection; 2 ml of the solution is injected for each milligram of mechlorethamine suspected to have extravasated [V, C].

DMSO

Dimethyl sulfoxide (DMSO) is a common solvent that penetrates tissue when applied topically. This compound has free-radical scavenging properties and has the capacity to speed up the removal of extravasated drugs from tissues.

Despite the initial discouraging results of DMSO in animal models [14], in the 1980s, a prospective pilot trial in 20 patients showed clinical benefit in the management of anthracycline extravasation [15]. Topical DMSO was appliedimmediately after extravasation covering twice the area affected. This treatment was repeated twice daily for 14 days. No ulceration developed and no surgical intervention was necessary.

In 1995, a series of 144 patients [3] treated with DMSO after inadvertent extravasation secondary to several chemotherapy drugs including doxorubicin (n = 11), epirubicin (n = 46), mytomicin (n = 5), mitoxantrone (n = 13), cisplatin (n = 44), carboplatin (n = 6), ifosfamide (n = 14) and fluouracil (n = 5) was reported. In these patients, DMSO 99% was topically applied at four drops per 10 cm2 of skin surface twice over an area that was affected and left to air dry without dressing. The application was repeated every 8 h for 1 week. Administration of DMSO was performed in the first 10 min after extravasationin 84% of the patients. Only 1 patient presented ulceration after epirubicin extravasation. Topical DMSO is a treatment option in extravasations occurred during anthracyclines, mitomycin C or platin salts infusion [III, B]. It should benoted that DMSO 99% can cause local erythema which could affect the correct evaluation of the tissue damage. Some countries have only DMSO at a concentration of 50% available.

Dexrazoxane

Dexrazoxane has been used successfully to reduce cardiac toxicity in patients receiving anthracycline-based chemotherapy for cancer (predominantly women with advanced breast cancer) [16]. The drug is thought to reduce the cardiotoxic effects of anthracyclines by binding to free and bound iron, thereby reducing the formation of anthracycline-iron complexes and thesubsequent generation of reactive oxygen species which are toxic to surrounding cardiac tissue [17].

Langer et al. [18] demonstrated that systemic dexrazoxane prevented anthracycline wound formation when administered 3 h after extravasation in a mouse model.

One single systemic dose of dexrazoxane immediately after s.c. administration of doxorubicin, daunorubicin, or idarubicin reduced the tissue lesions (expressed as area under the curve of wound size times duration) by 96%, 70%, and 87%, respectively. The protective effect of dexrazoxane was dose-dependent and it could be administered until 3 h later without loss of protection.

Systemic treatment with dexrazoxane recently proved to be significantly protective in mice, against extravasation of other anthracyclines such as amrubicin, mitoxantrone and liposomal pegylated doxorubicin [19].

Two prospective single-arm clinical trials demonstrated that i.v. dexrazoxane prevented severe tissue damage following anthracycline extravasation. Among the 54 patients included in the trials only one (1.8%) finally needed surgical tissue debridement. Dexrazoxane was administered i.v. in a 3-dayschedule (1000, 1000 and 500 mg/m2) starting no later than 6 h after the extravasation event [20]. Dexrazoxane was well tolerated. Hematologic toxicity, hypertransaminasemia, nausea and local pain at the site of the dexrazoxane infusion were the most frequent toxic effects attributed to dexrazoxane [21]. It should be considered that in patients with creatinine clearance values <40 ml/min dexrazoxane should be reduced to 50%. DMSO should not be applied and topical cooling (i.e. ice packs) should be removed 15 min before and during the administration. Dexrazoxane as an i.v. administration in a large vein in an area away from the extravasation (i.e. the opposite arm) is recommended after anthracycline extravasation [III, B].

Hyaluronidase

Hyaluronidase is an enzyme that degradates hyaluronic acid, improving the absorption of extravasated drugs. One study [22] in animal models analyzed the impact on ulcer formation of local infiltration with sodium heparine, hyaluronidase or saline. Infiltration with hyaluronidase decreased the ulcer rateby 50–60% and decreased ulcer size by up to 50%.

In 1994 [23], a study on seven patients with accidental vinca alkaloids extravasation showed no skin necrosis after treatment with local hyaluronidase. These data suggested that hyaluronidase might be efficacious in preventing skin necrosis by extravasation due to vinca alkaloids [V, C] (see Table 4). A dose of 1–6 ml of 150 U/ml solution is injected through the existing i.v. line. The usual dose is 1 ml of hyaloronidase solution for 1 ml of extravasated drug.

Surgical management of severe tissue damage

The treatment of unresolved tissue necrosis or pain lasting more than 10 days is surgical debridement. It is considered that only one-third of extravasations progress to ulceration [24]. Thus, surgical procedures are relegated to those severe extravasations or to patients in whom conservative therapy has not been appropriately initiated. Such a procedure should consist of wide, three-dimensional excision of all involved tissue, temporary coverage with a biologic dressing, and simultaneous harvesting and storage of a split-thickness skin graft. Once the wound is clean, delayed application of the graftis performed (usually at 2–3 days) [5] [IV, B].

Subcutaneous wash-out procedure is a surgical technique that has been tested in 13 patients not treated with antidotes or topical treatment as unique immediate therapy to extravasation. The mean time interval to the subcutaneous wash-out was 345 min and none of the patients developed atissue breakdown during a 3-month follow-up period [25]. Nevertheless, due to scarce experience, this technique cannot be recommended as routine management in a nonexperienced surgical unit [V, C].

Documentation

Each incident of extravasation must be correctly documented and reported. Documentation procedure may differ between treatment centers; however, certain items are mandatory for patient safety and for legal purposes:(i) Patient name and number(ii) Date and time of extravasation(iii) Name of drug extravasated as well as diluant used (if applicable)(iv) Signs and symptoms (also reported by patient)(v) Description of the i.v. access(vi) Extravasation area (also the approximate amount of drug)(vii) Management steps with time and datePhotographic documentation can be helpful for the followup procedures and decision-making. The patient must be informed about the scope of the problem. If a vesicant drug has extravasated, information about the time involved in the resolution, as well as legal implications must be addressed.

Central venous access device extravasation

Extravasation of chemotherapy agents administered through a CVAD is a rare complication. In a recent series of 815 patients, this complication occurred in only 0.24% [26]. In this situation, the solution may accumulate in the mediastinum, pleura or in a subcutaneous area of the chest or neck. The most frequent symptom of central line extravasation is acute thoracic pain. Diagnosis must be based on clinical presentation and confirmed with imaging techniques, usually a thoracic CT scan [V, A]. Data about management and evolution are based on case reports. The management of this infrequentextravasation should include stopping of the infusion and aspiration through the central venous catheter of as much amount of the solution as possible. If the extravasated agent is an anthracycline, dexrazoxane might be considered as an antidote [V, C].

Although in most reported cases conservative therapy was preferred, surgical procedures with the objective of draining the remaining solution might be considered [V, C]. Antibiotics, i.v. corticoids, analgesia and other treatments leading to the control of the symptoms derived from the mediastinitis orpleuritis secondary to extravasation can be considered [V, B] (see Figure 2).

Follow-up

Data about extravasation follow-up and management follow-up are scarce. In order to initiate the most appropriate follow-up, clinicians should be aware that early vesicant extravasation signs or symptoms can be subtle and not always evident. However, in the following days, initial inflammation increaseswith more redness, edema and pain. Finally, depending on the vesicant drug, after several days or weeks blisters may appear and inflammation evolve to a necrosis [27]. In this context, it is recommended that the patient should be regularly reviewed, possibly daily or every 2 days for follow-up during the firstweek and then weekly until complete resolution of symptoms. If required, referral to a ( plastic) surgeon is recommendable. Patients must be informed about the follow-up policy before leaving the treatment area [V, B].