Manifestaciones Clínicas de la Diarrea Inducida por Quimioterapia.

La enterotoxicidad  debida a agentes quimioterápicos es un problema frecuente en los pacientes oncológicos. Englobamos dentro de la enterotoxicidad diversos efectos adversos entre los que se incluyen la diarrea, la constipación, la colitis (neutropénica, inducida por C. difficile, y mediada por inmunidad) y la perforación intestinal. Además la quimioterapia induce toxicidad oral (mucositis), náuseas y vómitos

Manifestaciones clínicas de la diarrea inducida por quimioterapia incluyen: debilidad, insuficiencia renal, hipocaliemia, acidosis metabólica, hiponatremia, hipernatremia. La severidad biene determinada por el número de deposiciones por día, la presencia de deposiciones nocturnas, la necesidad de soporte parenteral o cuidados intensivos. Los criterios de graduación, más usados de la severidad de la diarrea, son los NCI CTCAE

Estos criterios de evaluación de la toxicidad han sido criticados porque no evalúan el volumen diario de la diarrea ni la duración de la misma.

Diarrea inducida por quimioterapia. Recomendaciones dietéticas para pacientes oncológicos

La diarrea inducida por quimioterapia es frecuente cuando tratamos a los pacientes con antineoplásicos. La diarrea es dosis limitante y es una toxicidad común de los  tratamientos que contienen fluoropirimidinas (5FU y  Capecitabina)  con o sin irinotecan. En la mayoría de los casos, la diarrea se debe a un daño producido en la mucosa por los agentes quimioterápicos, aunque el irinotecan tiene como mecanismo productor de diarrea, por un lado una tormenta colinérgica que produce una diarra aguda no dependiente del daño de la mucosa y por otro una diarrea crónica que también es dependiente del daño de la mucosa. Es importante la evaluación de la toxicidad por el riesgo de deshidratación pero también por el riesgo de infecciones intestinales y sepsis de origen digestivo. Cuando proponemos tratamientos con regímenes que contienen fluoropirimidinas recomendamos dar instrucciones al paciente por escrito.

A continuación recopilamos las recomendaciones dietéticas extraidas del Manual para pacientes oncológicos y familiares que son interesantes porque en el día a día los oncólogos no solemos hacer tanto hincapié en las recomendaciones culinarias (Manual para el paciente oncológico. 2007).

1. Realizar dieta absoluta (no comer ni beber) durante unas 2 horas para dejar descansar el intestino, dependiendo de la gravedad de los síntomas. Iniciar dieta líquida cuando el intestino esté más tranquilo.
2. La dieta se introducirá de forma progresiva, según sea tolerada. Empezar con dieta líquida repartida en pequeñas dosis a lo largo del día: caldos, agua, infusiones suaves (manzanilla, tila, poleo, etc.), soluciones de rehidratación oral. Los caldos serán desgrasados y ligeros: arroz, zanahoria. Hacer zumos sin pulpa y poco azucarados: manzana, zanahoria, que deben tomarse sin mezclar y diluidos con agua.
3. Empezar con alimentos fáciles de digerir si se ha tolerado la dieta líquida: puré de manzana, puré de patata y zanahoria, manzana rallada algo oxidada, arroz hervido, pescado blanco o pollo hervido.
4. Añadir otros alimentos, según tolerancia: membrillo, fruta cocida, galletas “María”, tortilla francesa con poco aceite o huevo duro. Sustituir la leche de vaca por leche sin lactosa o leche de arroz. Si se toleran los alimentos anteriores, iniciar la ingestión de productos lácteos: yogur, queso fresco.
5. Cocinar al vapor o hervido, al horno, a la parrilla o brasa, a la “papillote” o a la plancha. Consumir de forma moderada sal y azúcar. Cocinar y aliñar los alimentos con aceite de oliva virgen y limón. Evitar condimentos irritantes para la mucosa intestinal, como la pimienta, pimentón, nuez moscada.
6. Evitar consumir alimentos que producen flatulencias como la col, coliflor, rábanos, nabos, pepinos, pimientos, cebolla cruda y otros. Evitar el café, el chocolate y las bebidas alcohólicas. Preferir los cereales refinados a los integrales como el pan blanco o el arroz blanco.
7. Consumir alimentos ricos en potasio: plátano, melón, zanahoria. Evitar consumir alimentos grasos: aguacates, aceitunas, carne y pescado graso y productos de pastelería. Evitar comer las verduras y hortalizas crudas. Purés de verduras y legumbres pasados por el chino. Evitar comer fruta fresca, excepto plátano y manzana.
8. La temperatura de la comida o bebidas debería ser preferiblemente templada. Beber de dos a tres litros de agua al día. Tomar bebidas isotónicas ricas en sales minerales. Avisar al médico o enfermera para que valoren si se trata de una diarrea importante, si hay deshidratación o si se han perdido sustancias importantes para el organismo.
9. Consultar con el médico cualquier nueva medicación; ciertos laxantes, antiácidos, antigotosos y antibióticos pueden agravar los problemas de absorción y diarrea.

Adriamicina. El rubí del Mar Adriático

Medicamento que se usa para tratar muchos tipos de cáncer. La adriamicina se elabora con las bacterias Streptomyces peucetius. Daña el ADN y puede destruir las células cancerosas. Es un tipo de antibiótico antitumoral de antraciclina. También se llama doxorrubicina y hidroxidaunorubicina.

Farmitalia Research Laboratories, comenzó un esfuerzo organizado para encontrar compuestos anticancerosos en microbios del suelo. Se aisló una nueva cepa de Streptomyces peuceticus que producía un pigmento de color rojo brillante. Se trataba de un antibiótico que mostraba una buena actividad contra tumores murinos. Ya que un grupo de investigadores franceses descubrió el mismo compuesto aproximadamente a la vez, ambos equipos llamaron al compuesto daunorrubicina, combinando el nombre Daunos, una tribu prerromana que habitaba el área donde el compuesto fue aislado, con la palabra francesa para rubí, rubis, en alusión al color. En 1967 se observó que la daunorrubicina podría producir efectos cardiotóxicos fatales.

Los investigadores de Farmitalia pronto descubrieron que se podían efectuar cambios en la actividad biológica mediante pequeños cambios en la estructura del compuesto. Se mutó una cepa de Streptomyces utilizando N-nitroso-N-metil uretano y esta nueva cepa produjo un antibiótico nuevo, también de color rojo. Se llamó a este nuevo compuesto adriamicina por el Mar Adriático, y posteriormente se le cambió a doxorrubicina conforme a lo establecido en la convención de nombres. La doxorrubicina mostró una mejor actividad que la daunorrubicina contra tumores murinos, en especial tumores sólidos, aunque aún mostraba cardiotoxicidad.

Cisplatino. La sal de Peyronie

El compuesto cis dicloro diamino platino (CDDP) fue descrito por primera vez por M. Peyrone en 1845, y conocido como sal de Peyrone. En 1960 Rosenberg descubrió que la electrólisis de un electrodo de platino producía cisplatino, una substancia que inhibía la división de la bacteria Escherichia coli. La bacteria alcanzaba hasta 300 veces su tamaño normal pero la división celular no tenía lugar. Rosenberg llevó a cabo una seria de experimentos para comprobar los efectos de varios complejos basados en el platino sobre sarcomas implantados de forma artificial en ratas. El estudio comprobó que el CDDP era el más efectivo del grupo, lo que inició el punto de partida de la carrera médica del cisplatino.

El cisplatino es un fármaco que contiene platino en su estructura. Actúa inhibiendo la multiplicación de las células tumorales. Forma uniones entre las cadenas de la doble hélice de DNA, provocando interferencias importantes en los procesos de división del DNA.

El cisplatino se administra exclusivamente por inyección directamente en la vena (vía intravenosa) en infusión durante una hora. La dosis adecuada de cisplatino puede ser diferente para cada paciente en función de la enfermedad y características de peso y talla del paciente.

Debe mantenerse una adecuada hidratación de 2 a 12 horas antes de administración hasta 6 horas después. Se realiza por perfusión intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9%, o una mezcla de cloruro de sodio al 0,9% y glucosa al 5%.

Es necesario que el paciente beba grandes cantidades de líquidos durante 24 horas después de la perfusión de cisplatino para asegurar una adecuada secreción de orina.

¿Qué precauciones deben tenerse?

• Se recomienda tomar una abundante cantidad de líquido mientras esté tomando este medicamento.
• El cisplatino puede causar náuseas y vómitos.
• No deje de tomar el medicamento sin consultar con su médico aunque se encuentre mal.
• Es necesario un cuidado especial en pacientes con infecciones agudas bacterianas o víricas.
• No se debenadministrar vacunas de virus vivos durante los 3 meses siguientes al final del tratamiento.
• Cisplatino es tóxico para el oído, el riñón y el sistema nervioso acumulativo. Deben realizarse audiogramas antes de iniciar el tratamiento con cisplatino y siempre antes de iniciar otro ciclo de tratamiento.
• Si una cantidad de cisplatino sale accidentalmente de la vena puede provocar enrojecimiento, dolor e inflamación. Avise a su médico, farmacéutico o enfermera sobre cómo tratarlo si le ocurre cuando no están presentes.
• Mientras tome este medicamento debe realizar visitas periódicas a su médico para controlar la evolución del tratamiento y la posible aparición de efectos adversos. Antes de cada ciclo de cisplatino se recomienda realizar análisis de sangre. También análisis de la función renal y hepática.
• No se debe administrar simultáneamente con quimioterapia inmunodepresora o después de radioterapia.
• Se recomienda no conducir después de tomar este fármaco.

¿Cuándo no debe utilizarse?

• En caso de alergia al cisplatino o a compuestos que contengan platino.
• Si siente algún tipo de reacción alérgica deje de tomar este medicamento y avise a su médico o farmacéutico inmediatamente.
• En caso de presentar insuficiencia renal, deshidratación, gota, mielosupresión, infección generalizada o transtornos auditivos.

¿Puede afectar a otros medicamentos?

• Si está tomando alguno de estos medicamentos consulte con su médico o farmacéutico antes de comenzar el tratamiento con cisplatino: antibióticos aminoglucósidos, antiepilépticos, bleomicina, ciprofloxacina, fluorouracilo, metotrexato, paclitaxel, topotecan.
• El uso simultáneo de mielosupresores o radiación aumentará los efectos de la actividad mielosupresora del cisplatino.
• Informe a su médico o farmacéutico de cualquier otro medicamento que reciba incluso de los adquiridos sin receta o plantas medicinales.

¿Qué problemas pueden producirse con su empleo?

• Los efectos adversos de cisplatino son, en general, frecuentes y moderadamente importantes.
• Las reacciones adversas más características son las siguientes: disminución del número de células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas), aumento de los niveles sanguíneos de ácido úrico, y disminución de los niveles de magnesio, calcio, fósforo, sodio en sangre.
• Raramente puede producir: sordera, alteraciones del equilibrio, convulsiones, neuritis óptica (inflamación del nervio óptico que puede producir alteraciones en la visión).
• Este medicamento puede producir otros efectos adversos, informe a su médico si advierte algo  anormal.

¿Puede utilizarse durante el embarazo o la lactancia?

• Este medicamento puede causar daños importantes en el feto. No debe administrarse a mujeres embarazadas.
• Se desconoce si este medicamento pasa en cantidades significativas a la leche materna. Se recomienda suspender la lactancia materna si continúa tomando este medicamento o suspender el tratamiento con cisplatino si va a continuar dando lactancia materna.

¿Qué es el “reservorio subcutáneo”?

Es como un pequeño depósito que se coloca bajo la piel y se conecta a una vena. A través de él se puede administrar todo tipo de medicamentos y tomar muestras de sangre sin necesidad de tener que pinchar cada vez en una vena del brazo. El reservorio se inserta con anestesia local bajo la piel del tórax o del brazo. Su médico le informará si usted necesita uno.(Manual para el paciente oncológico y familia. 2007)

¿Llevaré una aguja siempre puesta?

No. Cuando se quiera utilizar se pinchará con una aguja especial que se retirará al terminar cada tratamiento.

¿Cuándo me lo podré quitar?

Usted acordará con su médico cuando debe ser retirado. Puede ser retirado inmediatamente después de terminar la quimioterapia o llevarlo un cierto tiempo por precaución.

¿Qué cuidados precisa el reservorio?

Los realizará siempre el personal de enfermería; usted no tiene acceso al dispositivo porque está bajo la piel.

¿Qué es un ciclo de tratamiento?

Por regla general, la quimioterapia requiere administrar más de un medicamento. Así, puede ser que tenga que recibir el medicamento X el primer día, el medicamento Y del día primero al tercero y el medicamento Z al cabo de una semana, después de lo cual siguen unos días de descanso hasta que se vuelve a iniciar la misma secuencia o “ciclo”. Estos ciclos suelen repetirse cada 15, 21 o 28 días, según la pauta que usted necesite. Los períodos de descanso entre ciclo y ciclo son necesarios para que su organismo se recupere. Antes de cada ciclo su oncólogo le visitará para valorar como responde su cuerpo al tratamiento y la evolución de la enfermedad. (Manual para el paciente oncológico y su familia. 2007)

¿Qué debo saber sobre la administración de la quimioterapia?

• Suele durar entre 2 y 6 horas.

• No es necesario que esté en ayunas.

• Puede leer, escuchar la radio, conversar…

Debe avisar a la enfermera si nota:

• Molestia o hinchazón en la zona de punción.

• Picor en la garganta.

• Palpitaciones.

• Escalofríos.

• Cualquier otro síntoma que le preocupe o moleste.

Síndromes febriles neutropénicos. Patógenos.

La neutropenia es el afecto adverso hematológico más frecuente y una de las toxicidades dosis - limitante más comunes del tratamiento quimioterápico. La duración y la severidad de la neutropenia son determinantes para el riesgo de infección. La neutropenia febril es una de las emergencias oncológicas más importantes con una mortalidad asociada, estimada entre un 7-11%.

Los pacientes con cáncer que están en tratamiento con citotóxicos tienen un riesgo alto de presentar efectos secundarios  como consecuencia de la alteraciones de la mieolopoyesis y la rotura de la integridad de la mucosa gastrointestinal con el consecuente riesgo de infección y colonización bacteriana o fúngica. La fiebre puede ser la forma más precoz y en ocasiones único síntoma de infección. Se precisa reconocer con prontitud el estado de fibre neutropénica con el fin de evitar una progresión a síndrome séptico y posible muerte. Se han desarrollado guías para el manejo y evaluación de la fiebre en los pacientes con neutropenia (Clin Infect Dis. 2011). La definción de fiebre se toma como referencia la medida de la temperatura oral  de más de 38.3ºC o más de 38ºC mantenidos durante más de una hora.

Se define la neutropenia como el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) < 1500 cel/mml. La neutropneia severa como aquella con RAN < 500 cels., o que se espera un descenso a menos de 500 cels,. en las próximas 48 h. El riesgo de infección clínica es elevado en estas condiciones y se eleva mucho más si la duración de la neutropenia es superior a 7 días. En el contexto de los síndromes febriles neutropénicos asumimos como neutropenia aquella con RAN < 500. RAN = Total de leucocitos x (Neutrófilos/100 + Cayados /100)

Tipos de síndromes febriles neutropénicos según la International Immunocompromised Host Society

• Infección documentada microbiologicamente. Fiebre neutropénica con un foco clínico y patógeno asociado. 
• Infección documentada clínicamente. Fiebre neutropénica  con un foco clínico pero sin aislamiento de patógeno. 
• Fiebre inexplicada. Fiebre neutropénica sin foco infeccioso ni patógeno asociado. 

Pacientes de riesgo

• Pacientes de bajo riesgo. Son aquellos en los que se espera un neutropenia o RAN < 500 durante < 7 días sin comorbilidades asociadas o evidencia de disfunción hepática o renal. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia para tumores sólidos se consideran de bajo riesgo
• Pacientes de alto riesgo. Pacientes que mantiene RAN < 500 durante > 7días, o que tienen factores de riesgo asociados, comorbilidad, disfunción hepática y/o renal.
• Algunos expertos definen a los pacientes de alto riesgo como los que tienen una neutropenia profunda con RAN < 100

Identificación de patógenos. Se identifica el agente infeccioso en el 20-30% de los episodios febriles. A menudo solo se identifica una bacteriemia documentada en el 10-25 de los casos. El 80%de la infecciones identificadas se cree que proceden de la flora endógena del paciente.

Patógenos bacterianos. Hasta 1980 los patógenos bacterianos más  comunes eran las bacterias Gram negativas, particularmente Pseudomonas aeruginosa. En la actualidad los patógenos más comunes de los casos, 62-76%,  son las Gram positivas. El más común el es Staphylococcus epidermidis (con mucho el más frecuente), Staphylococcus aureus y el esteptococo. Menos comunes son el Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, Leuconostoc spp, Lactobacillus spp, Propioniobacterum acnes y el Rhodococcus spp. La razón del cambio de infecciones por G - a infecciones por G + , se deben a la introducción de catéteres venoso y el uso de antibióticos empíricos con diseño para cubrir P. aeruginosa y el uso de agentes activos contra G - como ciprofloxacino. En resumen cabe destacar:

• Las bacterias son la causa más frecuente de infecciones en neutropenias febriles.
• Las bacterias gram-negativa (P. aeruginosa) suelen asociarse con las infecciones más graves.
• Ha habido un cambio en lass infecciones documentadas por  gram-negativas con respecto a las gram positivas.
• S. epidermidis es el patógeno gram-positivo más común. La mitad de la infecciones por gram positivos son por S epidermidis. Es mucho menos virulento que otros patógenos bacterianos.
• Entre los gram-positivos, S. aureus y algunos Streptococo viridians pueden causar infecciones serias.
• Aunque las bacterias anaeróbicas son abundantes en le tracto alimentario, son patógenos infrecuentes  en los pacientes con fiebre neutropénica. Sin embargo contribuyen a la patogenia de las mucositis necrotizantes, sinousitis, celulitis periodontales, celulitis perirectales, infección pélvica e intraabdominal, entercolitis neutropénica (tiflitis) y bacteria anaerobias.
• Las infecciones polimicrobianas son infrecuentes pero su incidencia esta aumentando.

Patógenos fúngicos. Son los agentes más comunes de fiebre neutropénica en pacientes de alto riesgo pero son infrecuentes en los pacientes de bajo riesgo. El riesgo de infecciones fúngicas incrementa con la intensidad y duración de la neutropenia, el uso prolongado de antibióticos y el número de ciclos de quimioterapia. Rara vez causan el primer episodio de fiebre en pacientes neutropénicos. La Candida spp y el Aspergillous spp causan la mayoría de la infecciones fúngicas durante la neutropenia. La fiebre puede ser la única manifestación de candidemia. Fusarium spp se esta identificando cada vez más como agente fúngico invasivo en los huéspedes inmunocompremetidos. En áreas endémicas hay que tener en cuenta también al Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermtitidies, y Coccidioides spp.

Patógenos virales. las infecciones víricas, especialmente por herpes virus, son más comunes en los pacientes de alto riesgo. La mayoría de las infecciones por herpes virus simples (HSV 1 y 2) se producen por reactivación de infecciones latentes en los adultos. La probabilidad de reactivación esta influenciada por la intensidad del régimen de quimioterapia. La reactivación ocurre en 2/3 de los pacientes seropositivos que se somenten a quimioterapia de inducción por luecemia mieloide aguda y en aquellos que se somenta a transplante de médula osea sin profilaxis antiviral. Las ulceraciones de la mucosa oral y esofágica asi como las vesículas y úlceras de los labios, genitales, piel y áreas perineales son las manifestaciónes más comunes. El HSV puede causar una amplia variedad de síndromes, incluyendo encefalitis, meningitis, mielitis, esofagitis, neumonía, hepatitis, eritema multiforme y enfermedades oculares

El Hepes zoster causado por el virus de la varicela-zoster, a menudo se presenta con un patrón de diseminación atípica, afectando a múltiples dermatomas y deseminándose por la piel en el huesped inmunocompremetido. 

Otros virus menos comunes son el Citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y herpesvirus 6. Las infecciones causadas por virus respiratorios se están documentando con mayor frecuencia en los pacientes neutropénicos, e incluyen el virus de la influenza, virus respiratorio sincitial, parainfluenza, adenovirus y metaneumovirus. 

La reactivación de tuberculosis también debe ser consderada en pacientes con factores epidemiológicos de riesgo, especialmente en aquellos con uso prolongado de glucocorticoides. Babesia microti o Babesia divergens pueden causar sépsis sorprendentes en pacientes que tienen comprometida la función esplénica. 

Cáncer de páncreas. Valoración de la actividad de los fármacos quimioterápicos

La resección quirúrgica es el único tratamiento que puede ofrecer una oportunidad de curación para los pacientes con cáncer de páncreas. Sin embargo sólo el 15% de los pacientes se pueden someter a tratamiento quirúrugico en el momento del diagnóstico. La mayoría de los pacientes tienen enfermedad localmente avanzada o metastásica. La media de supervivencia es de 8-12 meses para aquellos pacientes con enfermedad avanzada e irresecable y de 3-6 meses para aquellos que tienen metástasis.

Por métodos radiológicos: Es difícil evaluar la actividad de los fármacos por medidas uni o bidimensionales con los estudios radiológicos ya que el páncreas produce un respuesta inflamatoria al tumor y reacciones demoplásicas  que dificultan la valoración de respuestas objetivas. La tasa de respuesta se evalúa mejor en las metástasis hepáticas o metástasis de otros lugares. 

Por métodos clínicos: La medición de la Calidad de Vida es el parámetro que mejor define si el tratamiento esta siendo eficaz y de hecho, desde que se incorporo la gencitabina como fármaco de referencia en el tratamiento del cáncer de páncreas el beneficio clínico se comprobó que era unas tres veces mayor para los pacientes que recibían gencitabina que para los que no la recibían. Se reducía el dolor, recuperaban la pérdida de peso, mejoraba su estado general. También la gencitabina mejoró la tasa de respuestas tumorales (27 versus 11%). Este tipo de valoración de la eficacia de un fármaco teniendo en cuenta el beneficio clínico supuso un paradigma en la evaluación y aprobación de fármacos en oncología.

Por métodos analíticos:  Medición de los niveles de CA 19.9. La asociación entre quimioterapia y respuesta del CA 19.9 con beneficio terapéutico no esta del todo clara. En los pacientes en los que el marcador desciende más de un 25% hay un incremento de la supervivencia de 4.6 a 9.6 meses, sin embargo la reunión del panel de experto del ASCO 2006 sobre marcadores tumorales en cánceres gastrointestinales  concluyo que los datos para recomendar la monitorización del marcador CA19.9 en la respuesta a la quimioterapia eran insuficientes. Los panelistas recomendaron medir el marcador al inicio del tratamiento y después cada 1-3 meses. Si se sospecha progresión debería confirmase radiograficamente (J Clin Oncol. 2006) 

Ocoxin + Viusid

Volvemos a retomar el tema de los productos milagrosos que se ofrecen en la red y que nuestros pacientes preguntan con la intención de recabar información y con la esperanza de poder encontrar un avance en la calidad de vida así como un control de los síntomas y de los efectos secundarios de los tratamientos oncológicos. Ya comentamos en un artículo previo el tema de la Graviola.

La Búsqueda en Pub Med de "Viusid" solo reproduce que hay cuatro publicaciones y que corresponden al mismo centro y al mismo autor (Instituto Nacional de Gastroenterología de La Habana). La búsqueda del término "Ocoxin" no evidencia ningún resultado. Sin embargo el Pub Med se redirige a el término "toxin" del cual hay un sin fin de estudios. Los estudios publicados se refieren fundamentalmente al papel antioxidante del producto. Por otro lado desconozco qué composición tiene. La propaganda en Internet hace referencia a una plétora de mejoras cuando se combina con radioterapia o quimioterapia que en realidad no están demostradas

Se vende como tratamiento coadyuvante para el cáncer y la hepatitis (Ocoxin+Viusid) por sus efectos antioxidantes sobre todo en el hígado graso no alcohólico (Aliment Pharmacol Ther. 2009)

En pacientes oncológicos no esta indicado el uso de estos suplementos. La referencia al mismo centro y al mismo autor en las publicaciones es un sesgo considerable (Vilar Gomez E). Se requeriran más estudios que avalen cuál es la composición de éstos productos y cuál es su beneficio real en el contexto del paciente oncológico. Desaconsejamos su uso en los pacientes oncológicos