Tumor fibroso solitario y hemangiopericitoma: evolución de un concepto.

En 1942 Stout y Murray describieron nueve tumores que estaban compuestos por vasos capilares con una o más capas de células redondeadas y que no eran tumores del glomus ya que diferían por no ser un simple hemangioma capilar. Los autores sugirieron el nombre de hemangipericitoma (HPC) en base a cierto parecido de las células que los componían con los pericitos. De hecho fue Zimmermann, un histólogo suizo, el primero en describir en 1923 estas células especializadas (pericitos)  pero pensó que eran células musculares lisas modificadas (Histopathology 2006).

Inicialmente distinguieron diferentes grupos de tumores. Los que tenían células convencionales, epitelioides, los que tenian células redondas o en huso y los que eran como células musculares lisas pero con escasas miofibrillas y que simulan a lo que hoy se considera un miofibroma/miofibromatosis y miopericitoma. Los tumores que tenían los dos últimos tipos de células eran más agresivos, metastatizaban al hígado.

En 1949, Stout y Murray examinaron 29 casos de hemagiopericitomas, observando que se podían localizar en cualquier parte del cuerpo y que además la morfología no era predictora del comportamiento. Histológicamente el tumor podia variar en tamaño y forma, de celula redonda a fusiforme e incluso podía varian la cantidad de tejido conectivo intercelular. Stout se dió cuenta de la viariabilidad morfológica del hemangiopericitoma. También se dio cuenta de un común denominador, la profusa proliferanción de capilares ocultos, cada uno rodeado de finos o gruesas tiras de tejido conectivo, características que posterioremente definiran el patrón vascular ramificado como marcador diagnóstico de la entidad. En 1949 Stout reconoce que el termino de hemangiopericitoma que se dio en referencia a los pericitos de Zimmermann, no tenía una base científica sólida.

Muchos patólogos se dieron cuenta de que las características morfológicas del hemangiopericitoma no eran específicas de una entidad en concreto.  Unos tenían comportamiento benigno, otros eran malignos y algunos tumores bien definidos compartían areas de hemagiopericitoma. El diagnóstico de hemangiopericitoma es un diaganóstico de exclusión. Según señaló Stout en 1953, "nuestra actitud ante el hemangiopericitoma es rechazar el diagnóstico  si pensamos que hay cualquier otra explicación razonable para el tumor". Cuando se enfrentaba al hemangiopericitoma el patólogo debería primero saber si esta mimetizando a un HPC, o si pudiera haber algún beneficio terapéutico o por otro lado si el tumor evaluado es una entidad conocida y  tipificado como por ejemplo un sarcoma sinovial, un fibrosarcoma infantil o tumor mesenquimal fosfatúrico.

Tumor fibroso solitario (TFS). Búsqueda de dianas terapéuticas

Como se comentó en un post previo (Oncoleon 2012), el tumor fibroso solitario es un tumor raro, a menudo grande, de origen mesenquimal, derivado de tejidos blandos. Su localizacion más frecuente es la pleura aunque actualmente los patólogos estan reordenando el diagnóstico de Hemangipericitoma/Tumor fibroso solitario. Según la nueva reclasificación actual, los Tumores fibrosos solitarios extratorácicos son más frecuentes que los que se localizan intratorácicos. Pueden ser benignos y malignos.  A nivel torácico, el 80% son graduados como benignos en el momento del diagnóstico. El tratamiento es la resección quirúrgica. aproximadamente dos tercios de los que son malignos vuelven a recurrir tras cirugía. Se han descrito TFS en cualquier parte del organismo.

Se ha publicado dos estudios en Nature Genetics que implican la fusión entre dos genes el NAB2 y el STAT6, implicados en el desarrollo de éste tumor.

   

El primer estudio de A. Chinnaiyan de la Universidad de Michigan (Nature Genetics 2013)) analiza la secuencia del exoma y el transciptoma de un paciente con Tumor Fibroso Solitario. Es una mujer de 44 años con un SFT de meninge diagnosticado de 2002 con masa cerebral localizada tanto en el cerebro como en el área espinal. La paciente fue incluida en un Progrma de Secuenciación Oncológica de Michigan  (MI-ONCOSEQ) que buscaba la secuenciación genómica tumoral y determinar mutaciónes "conductoras" en una varidad de cánceres. La morfología de las células tumorales fueron tipicas del SFT y la tinción fue positiva para el factor de adhesión CD34, que es típico de éste cáncer.

La siguiente secuenciación estudió las diferencias entre las células normales y las tumorales objetivando un total de 14 mutaciones no sinónimas en el genoma tumoral y ninguna de ellas eran genes habitualmente mutados en cáncer

La secuenciación del transcriptoma RNA en el tumor fue balanceada con las células normales mostrando que la mayoría de las aberraciones en el tumor correspondían a la fusión entre los genes NAB2 y STAT6 del cromosoma 12. En el cromosoma normal, estos genes estan adyacentes y son transcritos en direcciones opuestas. Los investigadores estudiaron despues los transciptomas de un total de 27 casos de TFS de diferentes sitios anatómicos y encontraron la misma fusión genética

Ambos genes codifican factores de transcripción. El produtos proteico de NAB2 actua en el núcleo controlando la tanscripción e induciendo una respuesta precoz de crecimiento proteico. El STAT6 codifca un activador de transcripción que es activado por citoquinas y factores de crecimiento. El análisis por inmuinoblot mostró que los produtos proteicos de NAB-STAT6 eran expressados por células tumorales

En el segundo estudio de M. Meyerson del Dana-Farber de Boston (Nature Genetics 2013) secuenciaron el exoma completo de 17 pacientes con Tumor Fibroso Solitario y lo compararon con DNA de pacientes normales. La media de mutaciones somáticas no sinónimas fue de 22.5. El reordenamiento resultatante de la fusión de genes NAB2 y STAT6 se observaron en siete de los 17 tumores. Meyerson y cols postularon que estas mutaciones estaban causadas por inversión de parte del cromosoma 12  que atrae genes de la misma orientación.

El estudio por PCR de las regiones del DNA tomadas de 48 individuos afetados de Tumor Fibroso Solitario mostarron que la fusión NAB2-STAT6 estaba expresada en el 55% (29) de los casos . Se identificaron 7 variantes de fusiones. Esta fusión genética no se observó en otros tipos tumorales

Teniendo en cuenta éstos datos se sugiere que la fusión entre los gnes NAB2 y STAT6 es una mutación frecuentemente "driver" del Tumor Fibroso Solitario y que los inhibidores de STAT6 pueden ser efectivos en recurrencia y casos malignos de éste tumor que tienen pocas expectativas con cirugía.

En esta entidad no hay un tratamiento estándar fuera del quirúrgico para las lesiones localizadas. En la literatura hay a lo sumo series de casos y experiencias con casos individuales aplicando adriamicina, temozolomida + bevacizumab, sorafenib, imatinib pero estudios con posibles dianas que frenen STAT6 no encontramos. ¿Qué inhibidores de STAT6 conocemos?. Es curioso que leyendo un caso de esofagitis de células eosinofílicas demos con un inhibidor, muy conocido de STAT6,  el omeprazol. (PLoS One 2012).

Recomendaciones dietéticas para pacientes oncológicos

El Manual del paciente oncológico y su familia es facil de leer y tiene reocomendaciones generales válidas para todo paciente oncológico. En consulta, muchos pacientes preguntan por la dieta y sobre todo cómo mejorarla. Dependiendo de la evolución de cada paciente y del estado y complicaciones secundarias de los tratamientos, los pacientes pueden requerir tratamiento nutricional específico intrahopitalario o realizarlo en régimen ambulatorio.  Una vez dado de alta, lo fundamentaal es "tener en cuenta las preferencias del paciente". Se pueden seguir las siguientes recomendaciones (Manual del Paciente Oncológico y Familiares, 2007):

1. Variar la dieta, experimentar con recetas nuevas, sabores, especias y diferentes tipos de comidas. Esto es muy importante ya que los gustos podrían variar cada día.

2. Comer pequeñas cantidades de alimentos varias veces al día.

3. Preparar los platos de forma variada y atractiva buscando diferentes texturas y colores.

4. Comenzar (antes de la dieta hipercalórica) con una dieta normal, completa y de fácil digestión. De forma gradual y según se vaya tolerando, introducir en la dieta alimentos de mayor valor nutritivo.

5. Cuando se empiece a ganar peso, se pueden comer menos ensaladas, verduras, productos desnatados que llenan y tienen poco valor nutritivo.

6. Evitar beber líquidos durante la comida. Beber al día de dos a tres litros de agua.

7. Tomar una limonada, zumo de naranja, cóctel antes de la comida si no está contraindicado (los frutos ácidos pueden estimular el apetito).

8. Si el médico lo permite, tomar un vasito de vino durante la comida: puede estimular su apetito.

9. Cocinar añadiendo al alimento proteínas y calorías sin aumentar suvolumen. Algunas maneras son:

– Añadir miel, nata, leche en polvo o soja en polvo al alimento que se está preparando.

– Añadir mantequilla, margarina, nata, crema de leche, queso a la pasta italiana, arroz, patatas.

– Usar leche en vez de agua para diluir sopas condensadas o purés.

– Añadir picada de frutos secos, huevo duro, tiras de jamón, queso a las sopas, purés y cremas.

– Añadir crema de leche o leche en polvo a las salsas.

– Agregar una taza de leche en polvo a un litro de leche entera.

– Añadir miel, caramelo líquido, frutos secos, leche condensada, chocolate caliente, helado a los postres.

– Preferir los helados de turrón, avellana, coco a los helados de fruta.

– Saltear las verduras con beicon, jamón, sofritos, salsas como bechamel, mayonesa o salsa tártara.

– Usar la manteca de cacahuete con tostadas, galletas, etc.

– Utilizar soja en polvo para cocinar.

10. Si tolera bien alguna comida, puede repetirla durante varios días.

11. Comer cuando se tenga apetito, aunque no sea en el horario convencional.

12. Intente cambiar su rutina de comidas, por ejemplo, coma en diferentes sitios.

13. Servir la comida en un ambiente agradable y tranquilo.

14. Propiciar compañía durante las comidas; cuando se coma sólo, escuchar la radio o ver la televisión.

15. Hacer que las comidas sean más agradables y relajantes e intentar salir a comer fuera en alguna ocasión.

16. Guardar el alimento cuando no se está comiendo.

17. Caminar antes de las comidas puede estimular el apetito.

18. Intentar comer algo antes de ir a la cama: no afectará a su apetito para la siguiente comida.

19. Usar platos grandes para que parezca que hay menos comida.

20. Combinar en un solo plato, un primero y un segundo.

21. Si se toman dos platos, retirar el primer plato antes de servir el segundo.

22. Pedir a familiares o amigos que preparen la comida. Tener comidas preparadas en la nevera y el congelador en porciones individuales.

23. Consultar a su médico antes de usar suplementos nutricionales.

Puntos claves para una buena alimentación. Siguiendo con las recomendacioines del Manual para el Paciente Oncológico y su Familia, tenemos que tner en cuenta:

• Basar la alimentación en una dieta mediterránea.

• Consumir alimentos de temporada en su estado natural.

• Consumir más alimentos de origen vegetal (cereales, legumbres, patatas, frutas, verduras) que de origen animal.

• Intentar en cada comida tomar alimentos crudos como frutas, verduras y legumbres con el objetivo de suplir las necesidades de vitaminas.

• Comer durante la semana una cantidad moderada de pescado (preferiblemente azul), aves y huevos.

• Consumir carne rojas pocas veces al mes.

• Preferir la sal marina a la sal refinada.

• Evitar el azúcar refinado, sustituyéndolo por azúcar moreno o miel.

• Utilizar siempre aceites prensados en frío, preferiblemente el aceite de oliva virgen, así como otros aceites que provienen de semillas: aceite de pepita de uva, aceite de maíz, etc.

• Se aconseja no utilizar más de una vez el aceite para cocinar, pues pierde el ácido linoléico y las vitaminas A y C y las grasas se pueden oxidar y volver rancias, no siendo entonces beneficiosas para la salud

Sustituir la harina blanca y sus derivados (pastelería, pan, etc.) por harina integral y sus derivados (pan integral, etc.).

• Disminuir el consumo de alimentos ahumados o que lleven colorantes y conservantes químicos.

• La cerveza y el vino tinto son aconsejables en las comidas y de forma moderada. El vino tiene sustancias antioxidantes y un efecto antiateromatoso; la cerveza es rica en nutrientes y vitaminas de grupo B.

• El yogur contiene Lactobacillus acidophilus, que potencia la inmunidad y previene las infecciones.

• Los alimentos ricos en fibra favorecen el funcionamiento del aparato digestivo y tienen un efecto anticancerígeno.

• Si se cocina carne o pescado, no calentar hasta el punto que empiece a humear. Las temperaturas altas destruyen los ácidos grasos esenciales y el ácido linoléico.

• Cocinar los vegetales al vapor para beneficiarse de todas sus propiedades. Si se cuecen, aprovechar el caldo, ya que las vitaminas hidrosolubles y algunos minerales se disuelven en el agua de cocción.

• Consumir té verde: tiene poder anticancerígeno y previene enfermedades degenerativas.

• Utilizar cazuelas con tapa hermética y de acero inoxidable. Las de cobre favorecen la oxidación y la perdida de vitamina C.