Estudio EMILIA

Se trata de un estudio fase III realizado en pacientes con cáncer de mama avanzado que han progresado a tratamiento con Tratuzumab. Lo original del diseño no solo esta en el estudio en sí sino el fármaco ya que se  utiliza,  un conjugado de anticuerpo-Trastuzumab- y la emtansina (T-DMI). Mejora en 3 meses la supervivencia libre de progresión. (Medcenter 2012)

HER2 se expresa en casi una de cada cinco mujeres con carcinoma de mama avanzado y los datos del estudio EMILIA demostraron que cuando casi 1000 de estas mujeres (previamente tratadas con un taxano y trastuzumab) se trataron después con T-DM1, la diferencia en la supervivencia, en comparación con la obtenida con la única combinación autorizada para los pacientes resistentes a trastuzumab en este contexto (capecitabina + lapatinib), es significativa y clínicamente importante.  

Tabla 1. Resultados del estudio EMILIA
Dr. Kimberly L. Blackwell (ASCO 2012)  

T-DM1 es un conjugado de anticuerpo y fármaco experimental que combina el anticuerpo monoclonal trastuzumab con emtansina, la cual a su vez, consta de un compuesto citotóxico potente (DM1) y un enlazador estable decisivamente importante (MCC). «Esta es una forma completamente nueva de tratar este tipo de cáncer de mama avanzado». «El Dr. Kimberly Blackwell (Profesor Adjunto de Radiation Oncology, Duke Cancer Institute, Durham, North Carolina, US) informó: «Esta es una forma completamente nueva de tratar este tipo de carcinoma de mama avanzado». «Y el fármaco funcionó. Fue significativamente mejor que un tratamiento muy eficaz aprobado para el cáncer de mama metastatizante que expresa HER2 en exceso».

El Dr. David Miles (Oncólogo Médico Consultivo, Mount Vernon Cancer Centre, Northwood, Middlesex, UK), quien participó estrechamente en el estudio EMILIA, comentó: «Es casi seguro que siempre será útil la quimioterapia en el carcinoma de mama metastatizante. Sin embargo, las nuevas estrategias en las que se utilizan conjugados de anticuerpo y fármaco como el caso de TDM1 sin duda son el camino a seguir». Desde un punto de vista práctico, el Dr. Miles previo las «negociaciones» habituales con organismos como el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) antes que se pueda utilizar más ampliamente este compuesto.

En el estudio EMILIA, un total de 978 mujeres fueron asignadas de manera aleatoria a T-DM1 o a tratamiento habitual (capecitabina más lapatinib) cada tres semanas, hasta que su enfermedad avanzó o hasta que presentaron toxicidad no controlable. Las medianas de las duraciones de seguimiento fueron 12,9 meses y 12,4 meses para T-DM1 y la combinación capecitabina/lapatinib, respectivamente. La mediana de la SSAE en los pacientes que recibieron T-DM1 fue 9,6 meses, en comparación con 6,4 meses en los asignados de manera aleatoria al tratamiento normal (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0.65, p < 0,0001).

Después de dos años, las tasas respectivas de supervivencia global (OS) fueron 65,4% y 47,5%, a favor de T-DM1 (p = 0,0005) aunque esta diferencia en la significación estadística no cumplió el umbral de supervivencia establecido en el estudio. La tasa de respuesta objetiva (RO) también favoreció a T-DM1 (43,6% frente a 30,8%), lo mismo que la duración de la respuesta en los que tenían una RO (una mediana de 12,6 meses frente a 6,5 meses).

En general, los efectos adversos (AE) de grado ≥ 3 fueron menos frecuentes con T-DM1 (40,8% frente a 57,0%). Sin embargo, estos AE importantes que se presentaron más con T-DM1 que con el tratamiento normal comprendieron trombocitopenia (12,9% frente a 0,2%) e incremento de los valores de las pruebas funcionales hepáticas: aumento de la AST (4,3% frente a 0,8%) e incremento de la ALT (2,9% frente a 1,4%). Estos se resolvieron cuando los pacientes tuvieron un descanso del fármaco. En el caso de capecitabina + lapatinib, la diarrea (20,7% frente a 1,6%), la eritrodistesia palmar plantar (16,4% frente a 0%) y el vómito (4,5% frente a 0,8%) fueron más frecuentes que con T-DM1.

El Dr. Blackwell terminó diciendo: «Como médico que atiende a muchas pacientes con carcinoma de mama, estoy convencido de que este fármaco tiene muy escasa toxicidad que limite la dosis. Las pacientes no pierden su cabello a consecuencia de este fármaco. Para las que tienen carcinoma de mama metastatizante, esto es un avance».

El mercado de los nuevos fármacos. Se calcula antes el posible beneficio en la bolsa que las ventajas que el fármaco tiene para el paciente o por lo menos eso es lo que se puede, en parte, deducir de la siguiente noticia (El Observador 2012): Roche dijo que su unidad Genentech presentará pronto una solicitud de aprobación comercial para trastuzumab emtansina (T-DM1) a la Agencia de Medicamentos Europea, y que ya ha hecho el pedido de licencia a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. El laboratorio suizo indicó que el estudio sobre la medicación ahora había alcanzado ambas metas primarias de eficacia -mejorar significativamente la supervivencia general y la supervivencia sin avance de la enfermedad-, y agregó que presentará los datos en un próximo encuentro médico.

Roche, el mayor fabricante mundial de fármacos oncológicos, ha estado desarrollando T-DM1 como sucesor de su líder en ventas Herceptin -su tercer producto más vendido-, el cual podría quedar expuesto a la llamada competencia genérica “biosimilar” en Europa desde aproximadamente el 2015. El analista de Vontobel Andrew Weiss manifestó que los datos podrían ser presentados en el Simposio sobre Cáncer de Mama en San Antonio, en diciembre, y pronosticó ventas por hasta 1.700 millones de francos suizos (1.800 millones de dólares) para el nuevo medicamento. “Roche es la fuerza dominante en (medicamentos contra el) cáncer y (…) continúa conduciendo la innovación en esta área”, dijo Weiss mientras confirmaba su recomendación de “comprar” sobre las acciones del laboratorio, que subían un 0,3 por ciento a las 07h33min GMT.

El fármaco utiliza cierta tecnología de la firma estadounidense ImmunoGen Inc, cuyas acciones trepaban un 23 por ciento, a 17 dólares, en las operaciones previas a la apertura del mercado el lunes. El ensayo sobre mujeres con cáncer mamario conocido como HER-2 positivo -que representa alrededor de un quinto de todos los tumores de pecho- comparó a T-DM1 con una combinación de las medicinas Tykerb de GlaxoSmithKline y Xeloda de Roche.Una de las ventajas de T-DM1 sobre el tratamiento convencional que emplea Herceptin más quimioterapia es que provoca menos efectos colaterales adversos como pérdida de cabello y recuentos bajos de glóbulos blancos.

T-DM1 combina trastuzumab, un anticuerpo y el ingrediente activo de Herceptin, con el agente DM1 -un derivado de un tipo poderoso de quimioterapia llamado maitansina- que es transportado directamente a las células. “Creemos que la conjugación anticuerpo-fármaco tiene el potencial de cambiar el tratamiento futuro del cáncer”, señaló en un comunicado Hal Barron, jefe médico de Roche. En junio, los reguladores sanitarios de Estados Unidos aprobaron Perjeta, otro nuevo medicamento de Roche para tratar a mujeres con cáncer mamario HER2-positivo. Genentech, que desarrolló Perjeta, sufrió un fuerte revés el año pasado cuando la FDA revocó una aprobación de su líder en ventas Avastin para el tratamiento del cáncer de pecho, al argumentar que el fármaco no era lo suficientemente efectivo como para justificar sus riesgos.

Inhibidores de la DPP 4

La diabetes tipo 2 no tiene cura, pero se puede controlar si uno aprende a cuidarse. El primer y más importante paso es hacer cambios en la alimentación y el estilo de vida. Si estos cambios no bajan su azúcar sanguínea lo suficiente, su doctor le recetará un medicamento antidiabético junto con una dieta y cambios en su estilo de vida.(http://www.pcd-glucose-homeostasis.com/content/videos)

La prueba de la glucosa en ayunas es la más común para medir el azúcar en la sangre. Se hace después de estar en ayunas desde la noche anterior. Como diagnosticar la diabetes

                     Si su glucosa es:                                        Significa que                            

                     Menos de 110 mg/dl.                               Su azúcar sanguínea es normal.
                     Entre 110 y 126 mg/dl.                             Usted tiene prediabetes.
                     Más de 126 mg/dl.                                   Usted tiene diabetes.



Enzalutamide

El estudio, conocido por el acrónimo AFFIRM, realizado en pacientes con cáncer de próstata que habían progresado a pesar de los dos tratamientos hormonales y quimioterapia, estudia el fármaco conocido como enzalutamide un inhibidor selectivo de los receptores de andrógenos (ASCO 2012).

Se trata de un estudio doble ciego, aleatorizado, fase III, donde se evalua la actividad de éste fármaco frente a placebo, en pacientes que ya han progresado a tratamientos hormonales y a quimioterapia basada en docetaxel. Se administran 160 mg/día y no requiere el uso de corticoides. Los efectos secundarios más frecuentes fueron fatiga, diarrea y rubefaccción.

La mediana de supervivencia global para los pacientes fue de 18.4 meses comparado con 13,6 meses para los pacientes en el grupo placebo. Además de la prolongación de la supervivencia, los pacientes que recibieron Enzalutamide mostraron una mejoría significativa en otras medidas, incluyendo los niveles de PSA en sangre, un aumento de 3,0 meses a 8,3 meses en el tiempo hasta la progresión del PSA, y un aumento de 2,9 meses a 8,3 meses en total de supervivencia libre de progresión.La supervivencia aumentó en unos 5 meses más en los pacientes tratados en enzalutamide, con una reducción del riesgo demuerte del 37% (HR = 0.631 [0.529, 0.753]; p < 0.0001). Es un fármaco nuevo que se añade al arsenal terapéutico como el acetato de abiterona y cabacitaxel

Acetato de abiraterona

Acetato de abiraterona (ZYTIGA^®) en combinación con prednisona fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en septiembre de 2011, para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado o después de un régimen de quimioterapia basado en docetaxel. En combinación con prednisona fue aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE.UU. (FDA) en abril de 2011 para el tratamiento de hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que habían recibido anteriormente quimioterapia conteniendo docetaxel. El estudio en Fase 3 para esta indicación inicial de ZYTIGA^® fue dado a conocer en agosto de 2010, y las aprobaciones se basaron en resultados de los análisis internos planificados mostrando una mejora estadística importante en la supervivencia general y un perfil de seguridad aceptable. Un análisis porterior con más datos desarrollados confirmó el beneficio de supervivencia y el perfil de seguridad.(Sesión Clínica 2012)

Importante información de seguridad

Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido al exceso de mineralocorticoides - El uso con precaución en pacientes con una historia de problemas cardiovasculares o con enfermedades médicas podría conducir a un aumento de la hipertensión, hipocalemia, y retención de líquidos. ZYTIGA^® podría causar hipertensión, hipocalemia, y retención de líquidos como consecuencia de un aumento de los niveles de mineralocorticoides como resultado de una inhibición CYP17. No se ha establecido la seguridad en pacientes con LVEF <50% o fallo cardiaco de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) porque esos pacientes fueron excluidos del ensayo clínico aleatorio. Es necesario controlar la hipertensión y corregir la hipocalemia antes y durante el tratamiento.

Controlar la presion arterial, el potasio del suero y los síntomas de retención de líquidos antes del tratamiento y mensualmente después.

Insuficiencia adrenocortical (AI) - Se ha informado de AI en los ensayos clínicos en pacientes recibiendo ZYTIGA^® en combinación con prednisona, después de una interrupción de los esteroides diarios y/o con infección o estrés concurrente. Utilizar con precaución y controlar los síntomas y señales de AI si se detiene o retira el uso de prednisona, si se reduce la dosis de prednisona, o si el paciente experimenta estrés poco habitual. Los síntomas e indicios de AI podrían quedar enmascarados por reacciones adversas asociadas con el exceso de mineralocorticoides en pacientes tratados con ZYTIGA^®. Realizar pruebas apropiadas, si es necesario, para confirmar AI. El aumento de dosis de corticosteroides podría emplearse antes, durante y después de situaciones de estrés.

Hepatotoxicidad- El aumento de enzimas hepáticas ha conducido a la interrupción, modificación de la dosis, y/o suspension de ZYTIGA^®. Controlar la función hepática y modificar, mantener o interrumpir la dosisi de ZYTIGA^® tal y como se recomienda (ver Información de Prescripción para más detalles). Medir las transaminasas del suero antes de comenzar un tratamiento con ZYTIGA^®, cada dos semanas durante los tres primeros meses del tratamiento, y después mensualmente. Si los síntomas o indicios clínicos sugieren el desarrollo de hepatotoxicidad, transaminasas en el suero, en particular ALT en el suero, debería ser medido inmediatamente. Si en cualquier momento el ALT supera 5 veces el límite superior normal, se debería interrumpir el tratamiento inmediatamente y controlar la función hepática. Se podría aplicar de nuevo el tratamiento solo después de  controlar que la función hepática ha vuelto a la línea base del paciente y en un nivel de dosis reducida. Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT 20 veces por encima del límite normal) durante la terapia, el tratamiento deberá ser interrumpido y los pacientes no deberían ser tratados de nuevo. La seguridad de ZYTIGA^® en pacientes con una línea base con deterioro hepático no se ha estudiado. Esos pacientes no deberían recibir ZYTIGA^®.

Efecto de los alimentos - ZYTIGA^® debe tomarse con el estómago vacío. La exposición a abiraterona aumenta hasta 10 veces cuando ZYTIGA^® se toma con alimentos. No se deben tomar alimentos al menos dos horas antes de tomar la dosis de ZYTIGA^® y durante al menos una hora después de tomar la dosis de ZYTIGA^®. C_max y AUC_0-∞(exposición) de abiraterona aumentaron hasta 17 y 10 veces, respectivamente, cuando una sola dosis de ZYTIGA^® se administró con comida en comparación con un estado de ayuno.

Reacciones adversas- Las reacciones adversas más comunes (≥ 1/10) son hipocalemia, edema periférico, infección del tracto urinario e hipertensión.

Interacciones con fármacos - ZYTIGA^® es un inhibidor de la enzima metabolizante de fármaco hepático CYP2D6. Se deben tener precauciones cuando se administra ZYTIGA^® con productos médicos activados o metabolizados por CYP2D6, particularmente con productos médicos que tienen un restringido índice terapéutico. La reducción de la dosis de los productos médicos con un restringido índice terapéutico que son metabolizados por CYP2D6 deberían ser considerados. Ejemplos de productos médicos metabolizados por CYP2D6 incluyen a metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeina, oxycodona y tramadol (los últimos tres productos requieren CYP2D6 para formar sus metabolitos analgésicos activos).

Basado en datos in vitro, ZYTIGA^® es un substrato de CYP3A4. El uso de inhibidores de CYP3A4 fuertes (como ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) o inductores (como fenitoin, carbamazepina, rifampicin, rifabutin, rifapentina, phenobarbital) se debería evitar, o emplear con precaución durante el tratamiento con ZYTIGA^®.

Ridaforolimus/Pazopanib

Ridaforolimus.

El Ridaforolimus también conocido como deforolimus hasta mayo de 2009 es un fármaco de Merk (AP23573, MK-8669) que se administra por vía oral 40 mg/día x 5 días con dos de descanso. Se trata de una molécula de la familia de los inhibidores de mTOR con propiedades inmunosupresoras. A esta familia pertenecen también el sirolimus, everolimus, tenserolimus, umirolimus y zotarolimus.


El ridaforolimus se esta investigando en diferentes enfermedades oncológícas:

En sarcomas de partes blandas. Se han presentado resultado de estudio en sarcomas de partes blandas y se acaba de finalizar un estudio en cáncer de endometrio.

En cáncer de endometrio. Se trata del estudio NCT00739830. En España hay 16 centros que tienen ensayos clínicos activos en el tratamiento del cáncer de endometrio. Diez centros están evaluando la actividad del Ridaforolimus comparado con el tratamiento con progestágenos en cáncer de endometrio avanzado. El estudio se ha completado en julio de 2012. El objetivo primario es Supervivencia Libre de Progresión.

El fármaco no ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de sarcomas. Pendiente de evaluación por la EMEA. Su competidor es el pazopanib (Votrient) de GSK.

Pazopanib.(Votrient)(Ficha técnica)

Indicaciones.

Carcinoma de Células Renales (CCR). Votrient está indicado para el tratamiento de primera línea del Carcinoma de Células Renales avanzado (CCR) en adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

Sarcoma de Tejidos Blandos (STB)

Votrient está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de Sarcoma de Tejidos Blandos (STB) avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante.

La eficacia y seguridad solamente se ha establecido para ciertos subtipos histológicos de tumores de STB

Los siguientes tipos de tumores fueron incluidos: Fibroblástico (fibrosarcoma del adulto, mixofibrosarcoma, fibrosarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitarios malignos), los llamados fibrohistocíticos (histocitioma fibroso maligno pleomórfico [HFM], HFM de células gigantes, HFM inflamatorio), leiomiosarcoma, tumores glomus malignos, músculo esqueléticos (rabdomiosarcoma pleomórfico y alveolar), vascular (hemangioendotelioma epiteliode, angiosarcoma), de diferenciación incierta (sinovial, epitelioide, de parte blanda alveolar, de células claras, desmoplásico de células pequeñas redondas, rabdoide extrarrenal, de mesenquioma maligno, PEComa, sarcoma intimal) excluyendo condrosarcoma, tumores Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), tumor maligno de la vaina del nervio periférico, sarcomas de tejidos blandos indiferenciados no especificado (NOS) y otros tipos de sarcoma (no figuran como no elegibles).

La dosis recomendada de pazopanib para el tratamiento de CCR y STB es de 800 mg una vez al día. Las modificaciones de la dosis se deben hacer de forma escalonada en incrementos de 200 mg según la tolerabilidad individual, con el fin de manejar las reacciones adversas. La dosis de pazopanib no debe exceder de 800 mg.

 

Sindrome de Mirizii

El síndrome de compresión biliar extrínseca, o síndrome de Mirizzi, es una complicación rara de la colelitiasis. Consiste en la obliteración del cuello de la vesícula biliar (bolsa de Hartmann) por un cálculo que causa una obstrucción mecánica extrínseca de la vía biliar; se puede presentar con fístula colecistocoledociana o sin ella, y puede generar dolor, ictericia y, ocasionalmente, colangitis. Fue descrito inicialmente por Kher en 1902 y Ruge en 1908. En 1948 el cirujano argentino Pablo Mirizzi describió las características de la entidad que ahora lleva su nombre.(Ann Int Med 2007)

Desde el punto de vista epidemiológico, el síndrome de Mirizzi ocurre en menos del 1% de los pacientes operados y la incidencia es tan sólo de 0,7 a 1,4% de las colecistectomías realizadas en la mayoría de series publicadas. Se han descrito varias clasificaciones de este síndrome; McSherry, en 1982, lo clasificó en tipo I cuando era compresión extrínseca de la vía biliar y tipo II cuando se asociaba con fístula colecistocoledociana.

Posteriormente, Starling subdividió el tipo I en IA, si se encuentra un conducto cístico largo que corre paralelo a la vía biliar y se encuentra obstruido por cálculos, y el IB cuando el cístico es corto, se encuentra completamente obliterado por los cálculos y no hay fístula (figura 1).